7 Minutės
Chemoterapija gali palikti pacientus su ilgalaikiu nervų skausmu, kuris vizualiai ir simptominiu požiūriu primena tiesioginį nervų pažeidimą — tačiau nauji tyrimai rodo, kad tikroji priežastis gali būti imuninės sistemos streso reakcija. Mokslininkai identifikavo molekulinę 'pavojaus signalizę' imuninėse ląstelėse, kuri, suaktyvinta tam tikrų chemoterapijos vaistų, sukelia uždegimą ir pakenkia jutiminiams nervams. Blokuojant šią signalizę būtų galima apsaugoti pacientus ir padėti jiems užbaigti gyvybę gelbėjantį vėžio gydymą.
Chemoterapija gali sukelti nervų skausmą ne tiek tiesioginiu nervų toksiniu poveikiu, kiek sukeldama streso atsaką imuninėse ląstelėse. Tokios imuninės streso grandinės slopinimas galėtų apsaugoti pacientus nuo vieno iš labiausiai gadinančių gydymo šalutinių poveikių. Credit: Shutterstock
Kaip chemoterapija įjungia imuninį pavojaus signalą ir sukelia skausmą
Iki pusės pacientų, gavusių chemoterapiją, išsivysto chemoterapijos sukeltas periferinis neuropatijas (CIPN) — būklė, kurios požymiai apima dilgčiojimą, nejautrumą ir deginantį skausmą rankose ir kojose. Iki šiol daugeliu atvejų CIPN mechanizmas buvo nepakankamai aiškus, o veiksmingų terapijų trūko. Weill Cornell Medicine ir Wake Forest University tyrėjai iškėlė hipotezę ir ištyrė biologinę reakciją, kuri prasideda ne neuronų viduje, o imuninėse ląstelėse, ir nuo kurios priklauso nemaža dalis simptomų.
Koks yra IRE1α-XBP1 kelias?
Tyrėjų dėmesio centre atsidūrė ląstelinis streso kelias, žinomas kaip IRE1α-XBP1 — vidinis sensorinis mechanizmas, pranešantis ląstelei apie stresą ir padedantis paleisti adaptacinius ar kartais žalingus atsakus. Kai imuninės ląstelės patiria oksidacinį stresą — pavyzdžiui, dėl reaktyviųjų deguonies rūšių, susidarančių po poveikio chemoterapijos vaistui paklitakseliui — IRE1α aktyvuojasi ir inicijuoja genų programą per XBP1. Ši programa nuveda imuninę ląstelę link hiperuždegiminės būsenos, kuri gali tapti žalinga vietiniams audiniams ir nervams.
Tokio tipo streso atsakas, pagal atliktus eksperimentus, nesiekia tiesiogiai naikinti naviko ląstelių. Vietoj to, aktyvios imuninės ląstelės migruoja į nugarinio šaknies ganglijų sritis — jutimines nervų sankaupas, perduodančias signalus iš galūnių į nugaros smegenis — ir išskiria uždegiminius veiksnius, kurie pažeidžia gretimas nervų skaidulas. Dėl to atsiranda tipiška CIPN klinikinė nuotrauka: skausmas, padidėjęs jautrumas šalčiui, jutimo funkcijos praradimas ir nervinių galūnėlių nykimas. Tokia logika pabrėžia, kad nervų skausmas po chemoterapijos gali būti netiesioginis pasekmė, paremta imuninės sistemos reagavimu į ląstelės stresą ir oksidacinę žalą.
Streso signalo blokavimas: eksperimentai, pakeitę suvokimą
Naudodami pelių modelius, kuriais bandoma atkartoti pacientų simptomus, mokslininkai išbandė tiek genetinius, tiek farmakologinius būdus IRE1α slopinimui imuninėse ląstelėse. Genetinė šio kelio inaktyvacija sustabdė uždegiminę grandinę ir išsaugojo nervų struktūras bei funkciją. Be to, mažos molekulės IRE1α inhibitorius — kuris jau vertinamas ankstyvuosiuose klinikiniuose tyrimuose tam tikroms kietosioms navikų formoms — parodė panašų apsauginį poveikį, kai buvo skiriamas kartu su paklitakseliu.
Pelės, kurioms buvo duotas IRE1α inhibitorius, rodė mažiau skausmo elgsenos požymių, išsaugojo daugiau nervinių skaidulų ir turėjo mažesnį imuninės kilmės uždegimą nugarinio šaknies ganglijose. Šie rezultatai siūlo praktinę strategiją: persvarstyti esamus vaistus ir ištirti galimybę kardinaliai pritaikyti arba kartu vartoti IRE1α taikinius vaistus siekiant sumažinti neuropatiją pacientams, gydomiems taksanais ir panašiais chemoterapiniais preparatais. Tokia alternatyva gali būti tiek prevencinė, tiek gydomoji, priklausomai nuo klinikinio konteksto ir individualaus paciento rizikos profilio.
Tyrėjų komanda taip pat akcentuoja, kad IRE1α-XBP1 kelio įsijungimas ne visada yra vienareikšmiškai žalingas — jis priklauso nuo laiko, dozės ir ląstelių tipo. Kitaip tariant, trumpalaikis arba ribotas aktyvavimas gali padėti ląstelei prisitaikyti prie streso, bet didesnis arba tęstinis aktyvumas sukelia patologinę hiperuždegiminę reakciją. Tokio diferenciavimo supratimas yra svarbus kuriant saugias intervencijas, kurios neutralizuoja žalingą poveikį, bet nepertraukinėja būtinos imuninės funkcijos kovojant su vėžiu.
'Mes atradome mechanizmą, kuris yra konkrečiai susijęs su imuninėmis ląstelėmis, o ne su neuronais', — paaiškino dr. Juan Cubillos-Ruiz iš Weill Cornell Medicine, glaustai apibendrindamas paradigmos poslinkį. Bendra vadovė dr. E. Alfonso Romero-Sandoval iš Wake Forest pridūrė, kad tikslinis imuninio streso atsakas galėtų pakeisti klinikinį požiūrį į CIPN prevenciją ir valdymą, suteikdamas naujas galimybes sumažinti gydymo nutraukimus dėl šalutinių poveikių.
Ankstyvi pacientų signalai ir prognozuojamo kraujo testo perspektyva
Siekiant sujungti laboratorinius atradimus su klinika, komanda atliko pilotinį tyrimą moterims, gaunančioms paklitakselį ginekologiniams vėžiams gydyti. Iš pacientų imtas kraujas prieš ir gydymo ciklų metu parodė, kad tie, kurie vėliau išsivystė sunkią neuropatiją, jau ankstyvame etape turėjo padidėjusį IRE1α-XBP1 kelio aktyvumą cirkuliuojančiose imuninėse ląstelėse. Tai kelia galimybę sukurti prognostinį biomarkerių tyrimą: kraujo analizę, kuri identifikuotų didelės rizikos pacientus dar prieš pasireiškiant klinikiniams nervų pažeidimo simptomams.
Tokia ankstyva rizikos identifikacija galėtų leisti gydytojams individualizuoti gydymo planus — nuo intensyvesnio stebėjimo ir dozavimo korekcijų iki prevencinio IRE1α inhibitoriaus skyrimo tiems, kurių tikimybė patirti sunkią CIPN yra didžiausia. Svarbu pabrėžti, kad bet koks biomarkeris turi būti kruopščiai patvirtintas didesnėse pacientų imtyse, įvertinus jautrumą, specifiškumą ir, svarbiausia, klinikinę naudą pacientų funkcinei būklei bei gydymo rezultatams.
Susijusios technologijos ir klinikinės implikacijos
Vertimas į kliniką turi dvi pagrindines perspektyvas. Pirma, keli IRE1α inhibitoriai jau yra I fazės onkologiniuose tyrimuose, kas potencialiai pagreitintų vaistų pakartotinį panaudojimą neuropatijos prevencijai įvertinti. Antra, patikimas biomarkeris galėtų palaikyti tikslinės medicinos strategijas: identifikuoti pacientus, kuriems labiausiai reikalingos neuroprotekcijos priemonės, ir sutelkti eksperimentinius ar potencialiai rizikingesnius metodus tiems pacientams, kuriems nauda būtų didžiausia.
Be taksanų, supratimas, kad imuninės streso reakcijos — o ne vien tik tiesioginis nervų toksiškumas — prisideda prie CIPN, gali paskatinti iš naujo įvertinti kitus chemoterapinius agentus ir palaikomąsias terapijas. Tai gali reikšti laboratorinių analizų plėtrą, siekiant ištirti, kurie vaistai ir kuriais dozavimo režimais sukelia panašų imuninį streso atsaką. Tokie atradimai leistų derinti anti-streso agentus su jau egzistuojančiomis simptomų mažinimo priemonėmis, taip potencialiai pagerinant gydymo išeitis palyginus su dabartiniais standartais.
Klinikinės praktikos požiūriu, integracija turėtų būti atliekama atsargiai: bet koks naujas vaistas ar kombinacija turi būti vertinama ne tik pagal gebėjimą sumažinti neuropatiją, bet ir pagal poveikį naviko kontrolės efektyvumui bei bendram paciento yraičiui. Todėl dažnai siūloma vykdyti pradinius tyrimus kaip papildomas priemones prie standartinių gydymo protokolų ir stebėti tiek onkologinius, tiek neurologinius rodiklius ilgalaikėje perspektyvoje.
Eksperto įžvalga
'Šis darbas peržiūrėja periferinę neuropatiją: tai nebėra tik neuronų centrinė problema, bet sistema, kurioje dalyvauja imuninės sistemos streso mechanizmai', — sako dr. Lisa Carver, klinikinė neuroimunologė (eksperto komentaras). 'Jei tolesni klinikiniai tyrimai patvirtins saugumą ir veiksmingumą, IRE1α taikymas galėtų tapti prevencine strategija, saugančia pacientų judrumą ir gebėjimą pabaigti gydymą chemoterapija. Tai reikštų didžiulį laimėjimą išgyvenamumo priežiūroje.'
Žvelgiant į priekį, tyrėjai pabrėžia poreikį didesnėms pacientų kohortoms ir kruopščiai suformuotiems tyrimams, siekiant išbandyti, ar IRE1α inhibitoriai gali būti saugiai derinami su skirtingais chemoterapijos režimais. Jei tai pasiteisins, metodas galėtų sumažinti gydymo nutraukimų skaičių, pagerinti paciento atitikimą išgydančioms schemoms ir sumažinti ilgalaikę negalią po cheminių pažeidimų nervų sistemoje. Tuo pačiu svarbu paminėti, kad personalizuotas požiūris, grindžiamas biomarkeriais ir rizikos vertinimu, gali padėti subalansuoti naviko kontrolę bei ilgalaikę kokybę gyvenime bei neuroprotekcinį efektyvumą.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą