5 Minutės
Sustabdyti kraujo tiekimą audiniams gali priverstinai pagreitinti kaulų čiulpų senėjimą ir nulemti imuninės sistemos perėjimą į vėžiui palankią, tolerantišką būseną, rodo naujas NYU Langone Health tyrimas, paskelbtas žurnale JACC: CardioOncology. Pelės krūties vėžio modeliuose laikinė ischemija vienoje galūnėje padvigubino naviko augimą, palyginti su pelėmis, kurių kraujotaka buvo normali. Eksperimentai rodo, kad periferinė ischemija — sumažintas deguonies tiekimas, atsirandantis dėl kojų arterijų užsikimšimo — perprogramuoja kaulų čiulpų kamienines ląsteles ir nukreipia imuninių ląstelių gamybą link populiacijų, kurios slopina, o ne naikina, navikus. Vaizdo šaltinis: Shutterstock
Mokslinis fonas: ischemija, periferinė arterinė liga ir vėžio rizika
Ischemija atsiranda, kai riebalai, cholesterolis ir uždegimas susiaurina arterijas ir apriboja deguonimi prisotinto kraujo tiekimą. Kojose ši būklė vadinama periferine arterine liga (PAD), kuri paveikia milijonus žmonių visame pasaulyje ir padidina miokardo infarkto bei insulto riziką. NYU tyrėjai išplėtė ankstesnius darbus (įskaitant 2020 m. tyrimą, susiejusį infarkto sukeltą ischemiją su spartesniu naviko augimu) ir ištyrė, kaip ischemija už širdies ribų veikia sisteminę imunitetą ir vėžio progresavimą.
Imuninė sistema remiasi kaulų čiulpų kamieninėmis ląstelėmis, kad pakeistų ir tiektų baltąsias kraujo ląsteles visą gyvenimą. Normalios kraujotakos sąlygomis sistema suderina uždegimines reakcijas (leidžiančias šalinti infekcijas ar pažeistą audinį) su reguliaciniais signalais, ribojančiais papildomą žalą. NYU tyrimas rodo, kad ischemija sutrikdo šį balansą, pakeisdama kamieninių ląstelių programavimą čiulpuose.
Metodika ir pagrindiniai rezultatai
Komanda naudojo kontroliuojamą pelių modelį su krūties navikais ir sukėlė laikiną ischemiją vienoje galinėje galūnėje, imituodami PAD. Jie palygino naviko progresiją, imuninių ląstelių profilius ir genų reguliaciją tarp ischeminių ir kontrolinių gyvūnų.
Pagrindiniai rezultatai:
- Naviko augimas padvigubėjo pelių, turinčių galūnės ischemiją, palyginti su kontrolėmis.
- Kaulų čiulpų kamieninės ląstelės buvo perprogramuotos link mieloidinės linijos ląstelių (monocitų, makrofagų, neutrofilų), kurios siejamos su imuninės reakcijos slopinimu.
- Limfocitų, ypač T ląstelių, dalyvaujančių priešnavikinei imuninei atsakai, gamyba sumažėjo.
- Naviko mikroaplinkoje kaupėsi imuninę sistemą slopinančios populiacijos, įskaitant Ly6Chi moncitus, M2 tipo F4/80+ MHCIIlo makrofagus ir reguliacines T ląsteles (Treg).
- Ischemija sukėlė tvarias permainas šimtų genų ekspresijoje ir perorganizavo chromatino struktūrą imuninėse ląstelėse, todėl buvo sunkiau aktyvuoti priešvėžines programas.
Mechanizmas: kaulų čiulpų senėjimas ir imuninės orientacijos pokytis
Autoriai praneša, kad ischemija efektyviai sukelia priešlaikinio kaulų čiulpų senėjimo fenotipą. Chromatino reorganizacija ir pakeista genų ekspresija transformavo kamieninių ląstelių išskyrą, sukurdama sisteminį imuninį peizažą, kuris toleruoja navikų augimą. Kaip teigia bendraautorė Kathryn J. Moore, PhD: "Mūsų tyrimas rodo, kad sutrikusi kraujotaka skatina vėžio augimą, nepaisant to, kur ji vyksta organizme. Šis ryšys tarp periferinės arterinės ligos ir krūties vėžio augimo pabrėžia, kaip svarbu spręsti metabolinius ir kraujagyslių rizikos veiksnius kaip visapusiškos vėžio gydymo strategijos dalį."
Ilgalaikis imuninis perprogramavimas
Be laikino uždegimo, ischemija sukėlė ilgalaikius epigenetinius ir transkripcinius pokyčius. Šie tvarūs pakeitimai paaiškina, kodėl lokalus kraujagyslinis įvykis gali permodeliuoti sisteminį imunitetą ir sukurti palankią aplinką vėžio progresavimui.
Klinikinės pasekmės ir tolimesnės kryptys
Šis darbas siūlo keletą translacinių kelių: ankstesnė vėžio atranka pacientams, sergantiems PAD; klinikiniai tyrimai, tiriantys, ar uždegimą modifikuojantys arba epigenetinius pokyčius atstatantys gydymo būdai gali atvirkščiai paveikti ischemijos sukeltus imuninio kraštovaizdžio pokyčius; ir integruotos priežiūros strategijos, orientuotos tiek į kraujagyslių sveikatą, tiek į vėžio riziką. Pirmoji autorė Alexandra Newman, PhD, pažymi: "Šie rezultatai atveria duris naujoms vėžio prevencijos ir gydymo strategijoms, tokioms kaip ankstyvesnė vėžio patikra pacientams, sergantiems periferine arterine liga, ir uždegimą modifikuojančių terapijų naudojimas šiems poveikiams priešintis."
Kiti žingsniai
NYU komanda planuoja paremti klinikinius tyrimus, vertinančius, ar patvirtinti priešuždegiminiai vaistai arba agentai, keičiantys chromatino prieinamumą, gali atkurti priešnavikinę imunitetą po ischeminių epizodų.
Eksperto įžvalga
Dr. Elena Sánchez, imunoonkologijos tyrėja (fiktyvus ekspertas kontekstui), komentuoja: "Tyrimas elegantiškai sujungia kraujagyslinę patologiją su sisteminiu imuniteto senėjimu. Jei panašūs mechanizmai veikia ir žmonėse, vėžio rizikos patikra pacientams, sergantiems PAD, galėtų tapti svarbia prevencine priemone. Tai taip pat rodo, kad uždegimo ir kraujagyslių ligų gydymas galėtų būti strategija stiprinti imuninę stebėseną."
Išvados
NYU Langone tyrimas pateikia mechanistinį įrodymą, kad sutrikusi kraujotaka už naviko ribų — pavyzdžiui, periferinės arterinės ligos atveju — gali pagreitinti vėžio progresavimą per kaulų čiulpų kamieninių ląstelių perprogramavimą ir imuninę sistemą slopinančių ląstelių populiacijų skatinimą. Šie rezultatai sieja kraujagyslių sveikatą su vėžio progresija ir pabrėžia integruotos kardiovaskulinės ir onkologinės priežiūros, ankstyvesnės atrankos pacientams, kuriems gresia pavojus, bei terapijų, nukreiptų į uždegimą ir epigenetinius pokyčius, tyrimų reikšmę siekiant atkurti stiprią priešnavikinę imuninę atsaką.
Šaltinis: sciencedaily
Palikite komentarą