5 Minutės
Daugelio kietųjų navikų viduje vaizdas niūrus: imuninės ląstelės ateina kovoti, tačiau vėžio ląstelės jau išnaudojo kurą. T ląstelės bando surengti ataką ir tuomet išsikvepia. Jos yra čia. Jos yra išsekusios. Joms trūksta energijos.
UCLA tyrėjai sukūrė būdą suteikti imuninėms ląstelėms prieigą prie slaptinio energijos šaltinio, kurio navikai negali pasisavinti, padėdami ląstelėms išlikti aktyvioms priešiškoje kietųjų vėžio formų aplinkoje. UCLA mokslininkai aprūpino T ląsteles saugoma cukraus atsarga, leidžiančia joms veiksmingiau pulti kietuosius navikus.
Augalinį cukrų paverčiant ląsteliniu išgyvenimo šaltiniu
Vėžio ir imuninės ląstelės dažnai konkuruoja dėl to paties maisto šaltinio: gliukozės. Daugelis agresyvių navikų kaupia gliukozę, palikdami infiltravusias T ląsteles metaboliniu požiūriu išalkusias ir negebančias pagaminti baltymų, kurių reikia sunaikinti naviko ląsteles. Tai metabolinė trauka su mirtinomis pasekmėmis pacientams, sergantiems plaučių, krūties, storosios žarnos ir kitų kietųjų navikų formomis.
UCLA tyrėjai nusprendė nebandyti priversti daugiau gliukozės patekti į naviko mikroaplinką, o pasirinkti kitą taktiką. Jie ieškojo cukraus, kurio naviko ląstelės negalėtų panaudoti, bet kurį būtų galima paversti naudingą T ląstelėse. Kandidatas buvo celobiozė, natūralus disacharidas, randamas augaliniame pluošte. Celobiozė nėra toksiška ir paprastai pasitaiko kai kuriuose maisto produktuose, tačiau dauguma žmogaus ląstelių, įskaitant naviko ląsteles, neturi fermentų, reikalingų ją suskaidyti.
Todėl komanda pasiskolino įrankių iš grybų. Aprūpinus T ląsteles dviem grybų baltymais, kurie apdoroja celobiozę, imuninės ląstelės įgyja išskirtinį kuro šaltinį savo citoplazmoje. Navikas vis tiek negali metabolizuoti to cukraus, bet modifikuotos T ląstelės gali jį konvertuoti į gliukozę viduje ir maitinti metabolinius kelius, reikalingus daugintis, gaminti citokinus ir žudyti.
Laboratoriniai ir gyvūnų tyrimų rezultatai, keičiantys pusiausvyrą
Modeliuose, skirtuose imituoti maistingųjų medžiagų stoką daugelyje kietųjų navikų, nemodifikuotos T ląstelės greitai prarado funkciją. Jos nustojo dalytis, sumažėjo svarbių citokinų, tokių kaip interferonas gama ir naviko nekrozės faktorius, gamyba ir jos nesugebėjo kontroliuoti vėžio ląstelių. Inžinerijos būdu pakeistos T ląstelės, aprūpintos celobioze, elgėsi visiškai kitaip. Jos išgyveno, plito, gamino efektorius citokinus ir veiksmingiau eliminuodavo naviko ląsteles.
Bandant šią metabolinę reprogramaciją pelėms, skirtumas buvo akivaizdus. Pelės, gydytos naviką taikančiomis T ląstelėmis, galinčiomis naudoti celobiozę, parodė lėtesnį naviko augimą ir reikšmingą išgyvenimo pranašumą, palyginti su kontrolėmis. Kai kuriems gyvūnams navikai visiškai regresavo. Pačiame navike modifikuotų T ląstelių buvo daugiau, jos buvo mažiau išsekusios ir metabolizuojančios prisitaikymo prasme sveikesnės, kas rodo, kad intervencija išsaugojo jų funkcijų trukmę svarbiausiu imuninės atakos laikotarpiu.
Strategija taip pat buvo pritaikyta žmogaus CAR-T ląstelėms ikiklinikiniuose tyrimuose. CAR-T variantai, veikiami mažos gliukozės sąlygų, paprastai praranda gyvybingumą ir citokinų gamybą, kas yra didelis kliuvinys jų naudojimui prieš kietuosius navikus. Pridėjus celobiozę apdorojančius genus, buvo atkurtas CAR-T išgyvenamumas, augimas, citokinų išsiskyrimas ir navikų naikinimo aktyvumas in vitro, taip pat pagerėjo intranavikinė veikla pelės modeliuose.
Kodėl tai svarbu imunoterapijai
Visame pasaulyje daugiau nei 500 klinikinių tyrimų stumia CAR-T ir kitas T ląstelių terapijas į kietuosius navikus, tačiau daugelis susiduria su išsekimu ir metaboline nesėkme perkeliamų limfocitų. Metabolinė gelbėjimo strategija, suteikianti T ląstelėms išskirtinį maistą, galėtų veikti kaip jėgos padidintojas šioms pastangoms.
Šis požiūris yra plačiai pritaikomas. Genetinis pakeitimas apima dviejų genų, koduojančių fermentus celobiozės naudojimui, pridėjimą; pats cukrus yra pigus ir tam tikrais atvejais jau laikomas saugiu vartoti žmonėms. Jei dozę ir tiekimą pavyktų kontroliuoti taip, kad būtų maitintos tik inžinerinės ląstelės, techniką būtų galima pridėti prie daugelio skirtingų ląstelių terapijos platformų, nekeičiančią jų antigenų orientacijos sistemų.
Ekspertės įžvalga
Dr. Elena Ruiz, imunoonkologė viename didžiųjų vėžio centrų, komentavo, kad darbas sprendžia fundamentalią, bet dažnai pamirštamą problemą: energiją. "Dažnai galvojame apie antigenų atpažinimą ir migraciją, bet be metabolinio palaikymo T ląstelės negali paversti atpažinimo žudymu. Tai išradingas būdas apsaugoti imuninę sistemą nuo naviko metabolinės dominavimo ir pratęsti jų funkcinius langus priešiškoje mikroaplinkoje", - sakė ji. "Kiti klausimai yra saugumas ir mastelis: ar sistemą bus galima griežtai kontroliuoti pacientams ir ar ji veiks skirtingų tipų navikams?"
Mokslinis kontekstas ir tolimesni žingsniai
Aprūpinant imuninėms ląstelėms ekskliuzyvinę mitybinę nišą, kitaip suvokiama metabolinė kova tarp šeimininko ir naviko. Tai ne vien apie naviko bado sukėlimą; tai apie imuninės atsako aprūpinimą. Ši perspektyvos kaita atveria kelis praktinius tyrimų kelius: optimizuoti fermentų konstruktus žmogaus naudojimui, sukurti kontroliuojamus celobiozės tiekimo protokolus ir derinti šį požiūrį su taško slopinimo inhibitoriais arba kitomis terapijomis, mažinančiomis imuninę slopinimą.
Saugumas bus pagrindinis rūpestis klinikinėje perkėlimo fazėje. Bet koks genas, pridėtas prie T ląstelių, turi būti įrodytas kaip nekeliančias netikėtų šalutinių efektų ir neleidžiantis nepageidaujamoms mikroorganizmų rūšims pasinaudoti cukrumi. Reguliavimo keliai reikalaus kruopščių ikiklinikinių toksikologijos ir biodistribucijos studijų. Vis dėlto faktas, kad celobiozė jau naudojama maisto produktuose ir kad inžinerija remiasi tik dviem papildomais genais, supaprastina vystymosi kelią, palyginti su sudėtingesniais dirbtinės biologijos sprendimais.
Išvados
UCLA požiūris siūlo praktišką ir elegantišką būdą pasverti metabolinę pusiausvyrą imuninėms ląstelėms naudai kietųjų navikų viduje. Paversdamos kitaip nenaudingą augalinį cukrų vidine energetine atsarga, inžinerinės T ląstelės kovoja ilgiau ir veiksmingiau. Jei ši strategija pasirodys saugi ir mastelį turinti žmonėms, ji gali tapti pagrindiniu patobulinimu daugeliui T ląstelių pagrįstų vėžio terapijų ir suteikti naujų vilčių navikams, iki šiol atsparėjusiems imuninei kontrolei.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą