7 Minutės
Naujausi laboratoriniai duomenys atskleidžia netikėtą ryšį tarp serotonino, selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) ir vėžio biologijos. Nors šie rezultatai tik pradeda formuoti supratimą ir jokiu būdu neįrodo, kad SSRI būtų žalingi, keli ankstyvi eksperimentai rodo, jog serotonino moduliavimas arba SSRI gali turėti įtakos navikų augimui ir su vėžiu susijusiems signaliniams keliams. Vis dėlto reikalingi daug platesni ir griežti klinikiniai tyrimai, kad gydytojai pradėtų keisti praktikas arba pacientai keistų savo gydymą.
Kodėl mokslininkai tiria serotoniną ne tik dėl nuotaikos
Serotoninas dažniausiai asocijuojamas su smegenų neuromediatoriumi, susijusiu su nuotaika, miegu ir elgesiu, tačiau jis taip pat aktyviai veikia daugelį kitų organizmo sistemų. Serotoninas dalyvauja metabolizme, reguliuoja imuninę reakciją, moduliuoja uždegimą ir veikia ląstelių signalizacijos kelius. Dėl tokio plataus poveikio serotoninas pateko į vėžio biologijos tyrėjų akiratį — šis neuromediatorius gali daryti įtaką navikų mikroaplinkai, kraujagyslių tūrei ir ląstelių proliferiacijai.
Laboratoriniai eksperimentai parodė, kad serotoninas gali paveikti genų raišką, dalyvaujančią ląstelių dalijimosi ir išlikimo procesuose. Tai reiškia, kad serotonino signalizacija gali keisti molekulinius mechanizmus, kurie kontroliuoja naviko augimą, apoptazę ar ląstelių diferenciaciją. SSRI, kaip plačiai vartojami antidepresantai, didina serotonino kiekį sinapsėse arba stiprina serotonino signalizavimą – todėl natūraliai kyla klausimas, ar tokia farmakologinė intervencija gali keisti vėžio ląstelių elgesį. Dėl to serotoninui ir SSRI skiriama daug dėmesio vėžio biologijos ir onkologinių tyrimų kontekste.
Ką iki šiol rodo įrodymai
In vitro ir ląstelių lygmens tyrimai pateikia skirtingus, bet kartais skatinančius signalus. Keletas studijų parodė, kad SSRI arba kitos serotonino moduliavimo priemonės gali sulėtinti navikinių ląstelių proliferaciją, didinti ląstelių jautrumą apoptozei arba modifikuoti epigenetinius žymenis, kurie kontroliuoja genų ekspresiją. Šios išvados kelia hipotezę, kad reguliuojant serotonino signalizaciją būtų galima sumažinti navikų agresyvumą arba padaryti jas jautresnes chirurgijai, spindulinei terapijai ar chemoterapijai.
Konkrečiai, kai kurie eksperimentai nurodo, kad serotoninas ir SSRI gali keisti kelių rūšių signalinius kelius — pavyzdžiui, tuos, kurie susiję su PI3K/AKT ar MAPK sistemomis, taip pat su epigenetiniais modifikatoriais, tokiais kaip histonų modifikacijos ar DNR metilinimas. Tokie poveikiai gali paveikti navikų augimo greitį, invazyvumą ir migraciją. Vis dėlto svarbu pabrėžti, kad dauguma šių tyrimų atlikti kultivuojant ląsteles petri lėkštelėse arba naudojant izoliuotas ląstelių linijas — tai suteikia mechanistinių užuominų, bet nėra tiesioginis patvirtinimas klinikinei reikšmei.
Be to, kai kurios epidemiologinės studijos, kurios nagrinėjo SSRI vartojimą ir vėžio riziką didelėse populiacijose, pateikia mišrius rezultatus: dalis jų nerado reikšmingo ryšio tarp SSRI ir bendros vėžio rizikos, kitos parodė galimus apsauginius signalus tam tikroms navikų rūšims. Tačiau tokios retrospektyvios analizės ribojamos dėl konfounderių — pacientų psichikos sveikatos būklės, kartu vartojamų medikamentų ir kitų rizikos veiksnių. Todėl reikalingi prospektyvūs ir gerai kontroliuojami tyrimai, kad būtų galima užtikrinti patikimą priežastinę interpretaciją.
Kokie pagrindiniai iššūkiai iki klinikinio pritaikymo
Nors laboratoriniai rezultatai duoda vilčių, pereiti nuo jų prie saugaus ir veiksmingo taikymo pacientams susiduria su keliais sudėtingais iššūkiais. Pirmiausia reikia tiksliai nustatyti, kurie vėžio susiję genai arba signaliniai keliai yra jautriausi serotonino įtakai ir ar šie efektai būdingi skirtingiems audinių tipams. Vėžys yra labai heterogeninė liga; kas veikia vienos kilmės naviką gali neturėti poveikio kitam.
Antra, net jei serotoninas arba SSRI keičia navikų biologiją in vitro, būtina suprasti dozavimo, laikymo ir vaisto kombinacijų niuansus klinikinėje aplinkoje. Sisteminiai vaistai, kurie keičia serotonino signalizaciją visame organizme, gali turėti nepageidaujamų „off-target" poveikių: nuo širdies ir kraujagyslių funkcijos pokyčių iki imuninės sistemos modifikacijų ar psichikos būklės pažeidimų. Todėl vienas iš didžiausių iššūkių yra kaip nukreipti farmakologinį poveikį tiesiai į naviką — tai apima tikslingą vaistų pristatymą, nanodalelių technologijas ar vietinį vaistų efektyvumą didinančias sistemas.
Trečia, epigenetinių modifikacijų tikslinis valdymas reikalauja didelio precizikos lygio. Jei serotonino signalizacija keičia epigenetinį peizažą navikų ląstelėse, gali prireikti sinerginių priemonių — pvz., derinti serotonino modulaciją su epigenetiniais vaistais arba imunoterapija. Kiekvienas toks derinys turi būti išsamiai ištirtas dėl saugumo ir galimos toksiškumo kumuliacijos.
Nuo petri lėkštelės iki paciento: ilga kelionė
Teigiami in vitro rezultatai turi būti griežtai patvirtinti etiniu požiūriu atliktais gyvūnų modeliais, o tuomet — daugiasluoksniais žmogaus klinikiniais tyrimais. Toks vertinimo kelias paprastai prasideda nuo mažų, saugumo orientuotų I fazės tyrimų ir tęsiasi į didesnius II/III fazės tyrimus, kurie vertina efektyvumą, recidyvo dažnį, apsaugą ir ilgalaikį poveikį paciento išgyvenamumui bei gyvenimo kokybei.
Dideli, gerai atlikti atsitiktinės atrankos klinikiniai tyrimai yra būtini, kad būtų galima patikimai nustatyti, ar SSRI ar kitos serotonino taikytos strategijos iš tiesų mažina vėžio recidyvą, pagerina chirurginius rezultatus arba suteikia klinikinę naudą be nepriimtinų rizikų. Be to, tikslinga įtraukti biomarkerius, kurie leistų anksčiau atpažinti pacientus, galinčius gauti naudą iš serotonino modulacijos — pavyzdžiui, naviko seratonerginių receptorių ekspresijos analizė, epigenetinių žymenų profilis arba imuninės infiltracijos rodikliai.
Reguliavimo institucijų patvirtinimui reikės aiškių įrodymų dėl saugumo, veiksmingumo ir pranašumo prieš esamas terapijas arba jų derinius. Tokie tyrimai turi būti tarptautiniai ir imti pavyzdį iš kitų sėkmingų tikslinių terapijų diegimo modelių, taip pat atsižvelgti į pacientų įvairovę ir realaus pasaulio klinikines sąlygas.
Kodėl dabartiniai SSRI vartotojai neturėtų panikuoti
Dabartiniai įrodymai nerodo, kad plačiai paskirti SSRI yra vėžio priežastis. Priešingai, kai kurios ankstyvos laboratorinės ir epidemiologinės studijos netgi leidžia hipotezę, kad šie vaistai galėtų turėti apsauginį arba terapinį poveikį tam tikruose kontekstuose. Vis dėlto prielaidos apie apsaugą kol kas nėra pakankamai patikimos, kad būtų koreguojama klinikinė praktika.
Pacientams svarbu nesikeisti vartojimo įpročių be gydytojo nurodymo. Staigus nutraukimas SSRI gali sukelti nutraukimo sindromą ar atsinaujinančius depresijos simptomus, kurie gali rimtai paveikti paciento gyvenimo kokybę ir gydymą. Jei kyla nerimas dėl bet kokio vaisto ryšio su vėžiu, rekomenduojama kreiptis į savo gydytoją ar psichikos sveikatos specialistą, aptarti rizikas ir naudą bei, jei reikia, planuoti saugų vaistų keitimą ar papildomą stebėjimą.
Gydytojai taip pat turi būti informuoti apie naujausius tyrimus, tačiau kol kas geriausia praktika išlieka individualizuotas rizikos ir naudos vertinimas. Pacientams su onkologinėmis ligomis ypač svarbu, kad sprendimai dėl antidepresantų ar kitų serotonino moduliatorių būtų priimti multidisciplininėje komandoje — kartu su onkologu, psichiatru ir vaistų saugumo specialistu, atsižvelgiant į gydymo tikslus ir galimus sąveikos efektus su chemoterapija, imunoterapija ar kitais vaistais.
Žvelgiant į ateitį: tikslingos strategijos ir precizinė medicina
Ateities tyrimai orientuosis į kelias pagrindines sritis: serotoninerginių sąveikų žemėlapio sudarymą skirtinguose audiniuose, vaistų pristatymo į navikus patobulinimą ir serotonino moduliacijos derinimą su jau esamomis terapijomis. Tikslinga strategija galėtų apimti vaistų, kurie selektyviai keičia serotonino signalizaciją navikų ląstelėse, kūrimą arba tokių vaistų paruošimą, kurie veikia kartu su imunoterapija ar epigenetiniais modifikatoriais.
Precizinės medicinos principas — identifikuoti tuos pacientus ir navikų subtipus, kuriuose serotonino signalizacija vaidina reikšmingą vaidmenį — gali leisti asmenizuoti gydymą. Biomarkerių plėtra (pvz., seratonerginių receptorių profilis, epigenetinė „žyma" arba specifinių genų ekspresijos modeliai) padės atrinkti pacientus, kuriems tokios intervencijos būtų efektyviausios. Tokia selektyvi strategija mažintų nereikalingą ekspoziciją ir galimas nepageidaujamas reakcijas.
Galiausiai, tarpdisciplininis požiūris — apimantis onkologiją, neuromokslus, farmacologiją ir nanotechnologijas — yra esminis siekiant perkelti šias idėjas iš laboratorijos į kliniką. Jei mokslininkams pavyks selektyviai moduliuoti serotonino signalizaciją vėžio ląstelėse, navikai gali tapti mažiau invazyvūs ir labiau gydomi, o tai galėtų sumažinti recidyvų dažnį ir pagerinti pacientų išgyvenamumą bei gyvenimo kokybę. Tačiau iki tol lieka daug darbo mechanizmų supratimui, saugumo vertinimui ir klinikinių pranašumų patvirtinimui.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą