6 Minutės
Nauja eksperimentinė mRNR vakcina parodė įspūdingą priešnavikinį poveikį pelių modeliuose, plačiai stimuliuodama imuninę sistemą, o ne taikydamasi į vieną naviko antigeną. Kartu su imuninių kontrolės taškų inhibitoriais vakcina pakeitė gydymui atsparius navikus į tokius, kurie mažėja arba išnyksta. Kai kuriuose pelių eksperimentuose vėlesnė formulė netgi pašalino navikus kaip vienintelė terapija. Straipsnis publikuotas žurnale Nature Biomedical Engineering ir vadovaujamas Floridos universiteto mokslininkų; šis darbas siūlo galimą naują vėžio vakcinacijos paradigmą ir artina universalaus, paruošto „nuo lentynos“ vėžio vakcinos perspektyvą.
Svarbiausi rezultatai ir mokslinis kontekstas
Tyrimas nustatė, kad mRNR formulė, technologine platforma panaši į COVID‑19 vakcinas, gali paruošti imuninę sistemą reaguoti į vėžį tarsi į virusinę infekciją. Vietoje to, kad būtų koduojamas navikui specifinis mutavęs baltymas, vakcina sukelia bendrą, antivirusinį pobūdį turinčią imuninę reakciją naviko viduje. Ši reakcija apėmė ir PD‑L1 ekspresijos padidėjimą naviko audinyje — paradoksalų pokytį, dėl kurio navikai tapdavo jautresni PD‑1/PD‑L1 kontrolės taškų blokadoms. Poraudžius su PD‑1 inhibitoriais, paprastai naudojamais „atlaisvinti stabdžius“ ant naviko priešpopuliacijos T ląstelių, kombinuotas gydymas pelės modeliuose sukėlė stiprias navikų regresijas. Darbą finansavo tiek federalinės, tiek privačios organizacijos, įskaitant Nacionalinius sveikatos institutus.
Pagrindinis tyrėjas Elias Sayour, M.D., Ph.D., UF Health pediatrinis onkologas, apibūdino rezultatą kaip galimą alternatyvų kelią chirurgijai, radiacijai ir chemoterapijai tam tikriems gydymui atspariems vėžiams. Bendraautorius Duane Mitchell, M.D., Ph.D., pabrėžė koncepcinį poslinkį: vietoje to, kad vakcinos būtų kuriamos tik atitikti naviko mutacijas ar bendrus antigenus, mokslininkai gali pasitelkti mRNR norėdami plačiai pažadinti imuninę gynybą, kuri vėliau atpažįsta naviko ląsteles.
Kaip veikia generalizuota mRNR vakcina
Megzengerinis RNR (mRNR) neša instrukcijas baltymų sintezei ląstelėse. Pateikta per lipidines nanodaleles, mRNR vakcina gali nurodyti ląstelėms gaminti tam tikrus baltymus arba sukelti signalus, aktyvinančius įgimtą ir įgytą imuninę sistemą. Šiuo generalizuoto požiūrio atveju mRNR nekoduoja navikui specifinio neoantigeno. Vietoje to ji paleidžia stiprią imunologinę grandinę, kuri stimuliuoja antigenus pristatančias ląsteles ir sukuria vietinę uždegiminę aplinką naviko viduje.
Svarbiausi mechanizmo aspektai
- Įgimtų antivirusinių kelių aktyvinimas lemia T ląstelių infiltraciją ir aktyvaciją.
- PD‑L1 indukcija naviko ląstelėse arba naviko mikroaplinkoje sukuria būseną, kurią galima taikyti PD‑1/PD‑L1 kontrolės taškų inhibitoriais.
- Anksčiau neveiklios arba išsekusios T ląstelės, kurios nesugebėjo atakuoti naviko ląstelių, gali būti reaktyvuotos ir išsiplėsti į efektyvias navikus naikinančias populiacijas, kai imuninė aplinka pasikeičia.
Šis mechanizmas leidžia manyti, kad vakcina veikia kaip pažadinimo signalas, paversdama imunologiškai „šaltus“ navikus į „karštus“, kurie reaguoja į įprastas imunoterapijas.
Eksperimentų detalės ir rezultatai
Pelių melanomos modeliuose, kurie įprastai atsparūs kontrolės taškų blokadoms, tyrėjų komanda išbandė kombinuotas schemas su mRNR formule ir PD‑1 inhibitoriais. Kombinuotas gydymas lyginant su kiekvienu agentu atskirai sukėlė žymų navikų sumažėjimą. Vėlesniuose eksperimentuose, apimančiuose odos, kaulų ir smegenų vėžio modelius, autoriai ištyrė kitą generalizuotą mRNR formulę kaip vieno agento terapiją ir kai kuriais atvejais stebėjo visiškas navikų regresijas.
Tyrimas remiasi ankstesniais tos pačios grupės žmogaus tyrimais, kuriuose personalizuota mRNR vakcina greitai perprogramavo glioblastomos pacientų imuninę sistemą atakuoti jų navikus. Tas pradinis tyrimas naudojo pacientui specifinę naviko medžiagą individualizuotoms vakcinoms kurti ir įrodė, kad mRNR vakcinacija gali sukelti greitas, navikui nukreiptas imuniteto reakcijas žmonėms. Dabartinis darbas parodo, kad nepersonalizuotas, generalizuotas mRNR požiūris taip pat gali sukelti navikui specifinius efektus pertvarkydamas naviko mikroaplinką.
Reikšmė universalios vėžio vakcinos kūrimui ir tolesni žingsniai
Mokslininkai šią strategiją apibūdina kaip galimą trečią kelią vėžio vakcinų vystymui, atskirą nuo bendro antigeno vakcinų ir visiškai personalizuotų neoantigenų vakcinų. Generalizuota mRNR vakcina galėtų būti gaminama mastu, suteikiant paruoštą „nuo lentynos“ parinktį, kuria būtų pacientai primami prieš arba kartu su kontrolės taškų inhibitoriais. Tai galėtų išplėsti prieinamumą ir sumažinti kainas bei gamybos laiką, palyginti su užsakytomis vakcinomis.
Visgi lieka keletas translacinių iššūkių. Svarbūs klausimai – saugumas ir toleravimas žmonėms, optimalus dozavimas ir formulė, imuninės aktyvacijos trukmė bei nustatymas, kuriems navikų tipams ir pacientų pogrupiams toks gydymas labiausiai tiktų. Gamyba, lipidinių nanodalelių nešiklių kokybės kontrolė ir reguliavimo vertinimas taip pat formuos vystymo grafiką.
Tyrimų komanda tobulina formules ir žengia link pirmųjų žmogaus tyrimų. Tyrėjai pabrėžia, kad kombinuotos strategijos su esamomis imunoterapijomis yra prioritetas, nes vakcina, regis, padidina navikų jautrumą kontrolės taškų blokadoms.
Eksperto įžvalga
Imunologė ir mokslo komunikatorė dr. Maya Kline pažymi: 'Šis darbas yra įdomus, nes pasinaudoja lanksčia mRNR platforma, kad perprogramuotų naviko mikroaplinką. Jei saugumas ir veiksmingumas pasitvirtins žmonėms, generalizuota mRNR vakcina galėtų tapti plačiai prieinama priemone, papildančia dabartines imunoterapijas. Tačiau klinikiniuose tyrimuose reikės atidžiai stebėti imuninius nepageidaujamus reiškinius ir apibrėžti, kurie vėžiai geriausiai reaguoja.'
Susijusios technologijos ir ateities perspektyvos
Generalizuota mRNR strategija remiasi pažanga lipidinių nanodalelių pristatymo, mRNR stabilumo chemijos ir gilesnio naviko imunobiologijos supratimo srityse. Šios technologijos sparčiai vystosi po plačiai paplitusio mRNR vakcinų naudojimo užkrečiamųjų ligų srityje. Ateities kryptys apima generalizuotų vakcinų derinimą su onkoliziniais virusais, adoptuojamomis ląstelių terapijomis arba lokalizuoto pristatymo metodais, kad padidintų naviko specifiką, sumažinant sisteminę uždegimo riziką. Biomarkerių kūrimas taip pat bus esminis, prognozuojant atsaką ir valdant riziką.
Jei žmogaus tyrimai patvirtins priešklinikinį potencialą, šis požiūris galėtų pakeisti gydytojų praktiką, kaip ruošti navikus reaguoti į imunoterapiją, siūlant mastą leidžiančią alternatyvą personalizuotoms vėžio vakcinoms ir tikslinei terapijai.
Išvados
Floridos universiteto tyrimas parodo, kad generalizuota mRNR vakcina gali mobilizuoti imuninę atsaką ir paversti atsparius navikus pažeidžiamais atakoms, ypač naudojant kartu su PD‑1 kontrolės taškų inhibitoriais. Stimuliuodama antivirusinį pobūdį turinčią imunitetą vietoje navikams specifinių antigenų kodavimo, ši strategija atveria naują kelią link potencialios universaliu vėžio vakcinos. Tolimesni formulės tobulinimai ir perėjimas į žmogaus klinikinius tyrimus nulems, ar įspūdingi pelių rezultatai gali būti saugiai ir veiksmingai perkelti žmonėms, sergantiems sudėtingai gydomais vėžiais.
Šaltinis: scitechdaily
Komentarai