6 Minutės
Galimas universalus požiūris į vėžio vakcinaciją
Floridos universiteto tyrėjai praneša apie preklinikinį proveržį, kuris galėtų išplėsti terapinių vėžio vakcinų taikymo galimybes. Vietoj to, kad imuninė sistema būtų instruojama atpažinti vieną navikui specifinį tikslą, nauja mRNR pagrindu sukurta vakcina suaktyvina bendrą, stiprią imuninę signalizaciją, kuri padaro įvairias naviko ląsteles — įskaitant gydymui atsparias rūšis — labiau matomas imuninėms atakoms. Straipsnyje, paskelbtame Nature Biomedical Engineering, parodyta tvari navikų kontrolė ir kai kuriuose pelės modeliuose — visiškas regresavimas, kai vakcina buvo derinama su imuniniais patikros inhibitoriais (imunoterapija).
Mokslinis pagrindas ir mechanizmas
Vėžio vakcinos siekia išmokyti imuninę sistemą atpažinti ir sunaikinti piktybines ląsteles. Tradicinės terapinės vakcinos paprastai pristato navikui specifinius antigenus, kad T ląstelės galėtų atpažinti apibrėžtą žymenį. Tačiau daugelis navikų išvengia aptikimo, keičiant tuos žymenis arba kurdami imunosslopinančią naviko mikroaplinką.
Naujoji strategija naudoja mRNR formulę (autoriai ją apibūdina kaip uRNA), kuri koduoja imuninį atsaką skatinančius signalinius baltymus, o ne naviko specifinius antigenus. Paduota mRNR nurodo ląstelėms injekcijos vietoje gaminti citokinus ir kitus imunomoduliatorius, kurie įjungia įgimtuosius ir adaptyviuosius imuninės sistemos kelius. Efektas — „pažadinti“ tylinčias antigenus pristatančias ląsteles ir įtraukti jas į išliekamą priešnavikinį atsaką.
Svarbu, kad vakcinos mRNR gaminamos molekulės nėra pritaikytos konkretų naviką identifikuoti. Vietoj to jos sustiprina anksčiau inaktyvių imuniteto klonų atsaką ir pagerina platesnį navikams būdingų požymių atpažinimą. Metaforiškai tariant, vakcina veikia kaip universali sirena, įspėjanti organizmo „pasienio patrulę“ — didindama stebėjimą įvairių navikų tipų ir genetinių fonų atžvilgiu.
Imuninio patikros blokada kaip papildoma terapija
Tyrime mRNR vakcina buvo derinama su imuniniais patikros inhibitoriais (ICI) — konkrečiai PD-L1 nukreiptomis monocloninėmis antikūnais (PD-L1 mAb). Patikros inhibitoriai pašalina molekulinius stabdžius, kurie slopina T ląstelių aktyvaciją, ir kartu su vakcina sukeltu padidėjusiu imuniniu paruošimu jie gali sukelti sinerginį poveikį.
Daugelis navikų, turinčių didelį mutacijų kiekį arba įgimtus prisitaikymo atsparumo mechanizmus, vien tik ICI vengia. Pelėms skirtuose eksperimentuose uRNA ir PD-L1 mAb derinys sukėlė stiprų priešnavikinį imuninį atsaką, atstatydamas jautrumą keliuose agresyviuose modeliuose ir kai kuriuos navikus visiškai pašalindamas. Autoriai pabrėžia, kad nors vakcina tam tikrose sąlygomis rodė aktyvumą kaip monoterapija, patikimiausi ir atkuriamieji rezultatai pasirodė derinyje su patikros blokada.
Svarbiausi atradimai, pasekmės ir tolesni žingsniai
Pagrindiniai preklinikinių tyrimų rezultatai apima:
- Plauti imuninio jautrinimo efektai: mRNR vakcina mobilizavo įvairias imuninio atsako ląsteles ir pagerino naviko ląstelių aptikimą, kurių anksčiau nebuvo taikoma esamose vakcinose.
- Atsparumo įveikimas: navikai, žinomi dėl atsparumo patikros blokadai, tapo jautresni, kai vakcina buvo taikyta prieš arba kartu su ICI terapija.
- Visiškas regresavimas: dalyje pelių pasiektas visiškas navikų išnykimas, kas rodo galimą gydomąjį poveikį tam tikruose modeliuose.
Pasekmės yra svarbios vėžio imunoterapijai. Plačiai veikiančia, „paruošta naudoti“ (off-the-shelf) universalios vėžio vakcinos koncepcija galėtų sumažinti poreikį kurti pacientui pritaikytas neoantigenų vakcinas ir išplėsti prieigą prie imunoterapijos pacientams, kurių navikai neturi aiškių taikytinų antigenų. Kaip tyrime cituojamas onkologas Elias Sayour, ši prieiga pateikia koncepcijos įrodymą komercinėms universaliosioms vėžio vakcinoms, kurios sensibilizuoja imuninę sistemą prieš individualius navikus.
Vis dėlto šie rezultatai išlieka preklinikiniai. Kritiniai tolesni žingsniai apima dozavimo optimizavimą, saugumo profilį ir kruopščiai sukurtus žmogaus klinikinius tyrimus, skirtus įvertinti efektyvumą ir su imuniniu atsaku susijusius nepageidaujamus reiškinius. Komanda kuria naujas mRNR formas ir planuoja tyrimus, skirtus įvertinti tiek gydymą, tiek atkryčio prevencijos scenarijus.
Saugumas, atranka ir apribojimai
Imuninės aktyvacijos modifikavimas turi gerai žinomų rizikų. Per didelis arba neteisingai nukreiptas imuninės sistemos stimuliavimas gali sukelti autoimunines reakcijas, citokinų išsiskyrimo sindromus arba organams specifinį toksinį poveikį. Siekiant sumažinti šiuos pavojus, bus būtina nustatyti terapinius langus ir pacientų atrankos žymenų rinkinį. Tyrėjai taip pat tiria, ar specifinės imuninės arba genetinės charakteristikos gali prognozuoti geresnį atsaką į vakcinos ir ICI derinį.
Papildomi dabartinio darbo apribojimai apima pelių modelių ribotumus: jie pilnai neatspindi žmogaus navikų heterogeniškumo, mikroaplinkos ar ilgalaikės imuninės regulacijos. Translaciniai iššūkiai — gamyba, stabilumas ir reguliavimo pripažinimo keliai universalios imunomoduliuojančios mRNR produkcijos atveju — taip pat reikalauja sprendimų.
Eksperto įžvalga
Komentaras nuo mokslo komunikatorės
„Šis tyrimas žymi svarbų konceptualinį poslinkį: vietoje to, kad vakcina būtų kuriama pagal naviką, ji stiprina imuninės sistemos gebėjimą pirmiausia pastebėti naviką“, sako dr. Amina Patel, imunologė ir mokslo komunikatorė. „Jei tai saugiai kartotųsi žmonėse, tokia strategija galėtų supaprastinti imunoterapijos taikymą daugeliui vėžio rūšių — tačiau saugumo profilis ir kruopšti pacientų atranka nulems jos klinikinę vertę.“
Ateities perspektyvos ir susijusios technologijos
Darbas yra mRNR terapijos, navikų imunologijos ir imunoonkologinių vaistų vystymo sankirtoje. Jis papildo kitus inovacijų takus, tokius kaip personalizuotos neoantigenų vakcinos, CAR-T ląstelių terapija ir deriniai, apimantys onkolitinius virusus ar taikomuosius mažos molekulės preparatus. Progresas mRNR pristatymo platformose, patobulinti adjuvantų sprendimai ir prognozuojantys žymenys, nurodantys imuninį reagavimą, paspartins translaciją į kliniką.
Tyrėjai taip pat nagrinėja, ar panašios vakcinacijos principai galėtų užkirsti kelią atkryčiui po operacijos ir ar skirtingi patikros tikslai arba dozavimo schemos dar labiau pagerintų rezultatus. Akademinių grupių, biotechnologijų įmonių ir klinikinių konsorciumų bendradarbiavimas bus esminis, norint šią idėją perkelti į žmogaus tyrimus.
Išvados
Floridos universiteto vadovaujamas preklinikinis tyrimas aprašo mRNR vakcinos strategiją, kuri plačiai suaktyvina priešnavikinį imuninį atsaką ir, derinama su PD-L1 patikros blokada, pelėse eliminuoja gydymui atsparius navikus. Rezultatai palaiko universalios vėžio vakcinos idėją, kuri pagerintų imuninį atpažinimą įvairiuose navikuose. Nors perspektyvu, šis požiūris reikalauja kruopštaus klinikinio vertinimo, kad būtų nustatytas saugumas, optimalūs deriniai ir pacientų grupės, kurioms jis labiausiai tinkamas. Paskelbtas Nature Biomedical Engineering žurnale, tyrimas žymi svarbų žingsnį plečiant vėžio imunoterapijos galimybes ir pabrėžia mRNR technologijų potencialą onkologijoje.
Šaltinis: sciencealert
Komentarai