10 Minutės
Vakcina, kurią įkvepiate vietoje to, kad suleistumėte į ranką, ką tik parodė tokią pažadą, kuris keičia mūsų požiūrį į kvėpavimo virusų stabdymą: ji gali sustabdyti H5N1 paukščių gripą ten, kur infekcija prasideda — nosyje ir viršutiniuose kvėpavimo takuose — ir gyvūnų bandymuose užkerta kelią ligai įsitvirtinti.
Viruso sustabdymas prie įėjimo vartų
H5N1 — paukščių gripo padermė, kuri nuo 2014 metų tyliai išplėtė savo padėtį Jungtinėse Valstijose — kelia nuolatinę grėsmę, nes jis peršoka iš laukinių paukščių į ūkinę gyvulininkystę ir net yra užkrėtęs žmones. Epizodiniai žmogaus atvejai — daugiau nei 70 JAV nuo 2022 m., įskaitant du mirties atvejus — primena, kad virusas vis dar turi daug galimybių evoliucionuoti. Pavojus nėra tik sunkios ligos rizika konkrečiam asmeniui; tai ir galimybė, kad virusas įgys savybių, leidžiančių ilgalaikį perduodamumą tarp žmonių.
Vašingtono universiteto Medicinos mokyklos St. Luis mieste mokslininkai pasirinko kitokį gynybos strategijos taktiką: sukurti imunitetą ten, kur virusas pirmiausia susitinka su organizmu. Vietoje šūvių, kurie daugiausia sukelia kraujyje cirkuliuojančius antikūnus, jie adaptavo nosies purškalo platformą, kad į viršutinius kvėpavimo takus tiesiogiai pristatytų specialiai sukurtą antigeną. Rezultatas: stipri vietinė apsauga nosiaryklėje ir plaučiuose bei beveik visiška apsauga nuo H5N1 pelių ir žiurkių šeimos gyvūnų (hamsterių) modeliuose, kurie buvo veikiami viruso.
Tokia strategija iš esmės nukreipta į pirmąją susidūrimo vietą: nosį ir viršutinį kvėpavimo traktą. Sukurta vietinė imuninė reakcija ne tik sumažina riziką susirgti sunkia forma, bet ir reikšmingai mažina tolesnio perdavimo potencialą — aspektą, kuris yra kritiškas užkirsti kelią pandemijos plitimui.
Kaip vakcina pagaminama ir kodėl tai svarbu
Šios intranasinės vakcinos mokslo pagrindas sujungia dvi pažįstamas idėjas — antigeno dizainą ir virusinį vektorių — bet jas taiko ten, kur tai turi didžiausią reikšmę. Tyrėjų komanda atrinko paviršinius baltymus iš H5N1 padermių, žinomų užkrėsti žmones, ir sukūrė optimizuotą antigeną, kuris paryškina tuos bruožus, kurie yra bendri šioms variacijoms. Tas antigenas buvo įpakuotas į nekenksmingą, neatsikuriantį adenovirusą, veikiantį kaip transporto priemonė, kuri perneša antigeną į kvėpavimo takų epitelio ląsteles.
Ši platforma yra pažįstama: ji remiasi nosine COVID-19 vakcina, kurią anksčiau išvystė ta pati institucija ir kuri nuo 2022 m. buvo diegiama Indijoje, o dizainas jau pažengė iki klinikinių tyrimų JAV. Pateikimo antigeno ant gleivinių paviršių pranašumas yra aiškus. Imuninės gynybos nosyje gali interceptuoti kvėpavimo virusą dar prieš jam įsigalint. Kai imuninė sistema parengiama šiuose audiniuose, rezultatas yra apsauga nuo sunkių ligos formų ir, svarbiausia, sumažėjusi viruso perdavimo rizika.
'Mūsų vakcina į nosį ir viršutinius kvėpavimo takus — o ne į ranką suleista vakcina, prie kurios žmonės yra pripratę — gali apsaugoti tiek nuo viršutinių kvėpavimo takų infekcijos, tiek nuo sunkių ligos formų,' teigė Jacco Boon, daktaras, bendraautorius. 'Tai galėtų suteikti geresnę apsaugą nuo perdavimo, nes ji apsaugo nuo užsikrėtimo iš pagrindų.'
Technologinis sprendimas susieti antigeno optimizavimą su adenovirinio vektoriaus naudojimu leidžia tiksliai nukreipti imuninį atsaką į mukozines sritis. Adenoviriniai vektoriai yra gerai suprasti, o jų nereplikuojančios versijos sumažina riziką sukelti vektoriaus sukeliamą ligą, tuo pačiu efektyviai pristatant antigeną į epitelio ląsteles, kurios formuoja pirmąją fizinę ir imunologinę barjerą.
Gyvūnų tyrimai: stipri apsauga, net esant ankstesniam gripo imunitetui
Kontroliuotuose laboratoriniuose eksperimentuose hamsteriai ir pelės, kuriems buvo skirta nosies vakcina, buvo didžiąja dalimi apsaugoti nuo H5N1 infekcijos. Apsauga išliko net tada, kai gyvūnai gavo mažas vakcinos dozes ir buvo veikiami didelio viruso kiekio. Tai rodo stiprią imuninę reagavimo dinamiką, kuri gali būti svarbi realiame pasaulyje, kur ekspozicijos lygiai ir vakcinacijos dozės gali skirtis.
Galbūt lygiai taip pat svarbu: ankstesnis imunitetas sezoniniam gripui — kurį dauguma žmonių jau turi dėl ankstesnių infekcijų arba skiepijimų — nepaveikė nosinės vakcinos veiksmingumo. Tai sprendžia svarbų nerimą, susijusį su bet kuria nauja gripo vakcina, nes imuninė atmintis iš nesusijusių gripo štamų kartais gali nukreipti atsaką nuo naujai pristatomų antigenų (fenomenas, vadinamas imuninio nustatymo arba original antigenic sin).
'Vakcinos pristatymas tiesiai į viršutinius kvėpavimo takus, kur jums labiausiai reikia apsaugos nuo kvėpavimo infekcijų, gali sutrikdyti infekcijos ir perdavimo ciklą,' pažymėjo Michael S. Diamond, MD, PhD, bendraautorius. 'Tai yra esminė sąlyga lėtinant H5N1 bei kitų gripo padermių ir kvėpavimo takų infekcijų plitimą.'
Pagrindinė išvada paprasta: mukozinė imunitetas turi reikšmę. Vakcina, kuri skatina stiprius antikūnų ir ląstelinius atsakus nosiaryklėje, gali tiek apsaugoti nuo sunkių ligos formų, tiek sumažinti perdavimo riziką.
Gyvūnų modeliuose stebėti požymiai — sumažėjęs viruso kiekis kvėpavimo takuose, mažesnis ligos simptomų pasireiškimas ir sumažėjęs perdavimo potencialas pas vieną iš gyvūnų populiacijų — kartu patvirtina, kad intranasinė vakcina sugeba susieti vietinį imuninį atsaką su sistemine apsauga. Tokie duomenys yra svarbūs priartinant technologiją prie klinikinių tyrimų etapo.
Mokslinis kontekstas ir pasekmės
Tradiciškai sezoninės gripo vakcinos siekia sumažinti sunkius ligos atvejus stimuliuodamos sisteminius antikūnų atsakus. Jos su tuo gana gerai susidoroja, tačiau jos nėra optimizuotos blokuoti infekciją viršutiniuose kvėpavimo takuose. Zoonotinėms grėsmėms, tokioms kaip H5N1, kurios aktyviai cirkuliuoja gyvūnų rezervo sistemose, infekcijos užtvaros prie įėjimo vartų įgyvendinimas galėtų būti skirtumas tarp pavienių pavojingų peršokimų ir greitai besiplėtojančio protrūkio.
Sukuriant antigeną, kuris aptinka ir parodo konservuotus elementus tarp žmones užkrėtusių H5N1 padermių, padedama imuninės sistemos gebėjimui atpažinti kintantį taikinį. Pora su adenovirinio vektoriaus naudojimu dar labiau tikslina pristatymą mukoziniams audiniams. Gyvūnų bandymuose toks kombinacinis sprendimas sukėlė plačią, stiprią imunitetą, orientuotą ten, kur jis yra reikšmingiausias.
Praktinės priežastys, kodėl ši strategija turi reikšmę už laboratorinių bandymų ribų, taip pat yra akivaizdžios. Vakcina, kuri mažina perdavimą, galėtų būti taikoma žemės ūkio aplinkose, tarp paukštininkystės darbuotojų ir bendruomenėse, kur dažni gyvūnų ir žmonių sąlyčio taškai. Tokia vakcina galėtų tapti mobiliąja platforma, pritaikoma prie kitų kvėpavimo takų patogenų; tai svarbus aspektas pandeminiam pasirengimui ir greitam reagavimui į naujus protrūkius.
Be to, vietinės apsaugos prioritetizavimas gali keisti vakcinacijos strategijas — pavyzdžiui, derinti sistemines (injekcines) vakcinas, kurios mažina sunkias ligos formas, su nosies purškalais, kurie sumažina užsikrėtimų ir perdavimo atvejus. Tokia kombinacija galėtų suteikti kompleksiškesnę apsaugą tiek individams, tiek populiacijoms.
Kiti moksliniai ir technologiniai aspektai
Yra ir techninių niuansų, kuriuos verta paminėti siekiant platesnio supratimo. Antigeno dizainas, orientuotas į išlikusius baltymo regionus (konservuotus epitopus), mažina riziką, kad viruso mutacijos visiškai apeis imuninį atsaką. Tuo tarpu adenovirinio vektoriaus naudojimas suteikia privalumą efektyviai pateikti antigeną į ląsteles, kurios vykdo rekvizito sintezę ir pateikimą T ląstelėms bei B ląstelių aktyvacijai.
Imunologiniu požiūriu, vakcina kelia kelis svarbius atsakymo elementus: sekretorinius IgA antikūnus mukozinėse paviršiuose, sisteminius IgG antikūnus kraujyje ir ląstelinius T limfocitų atsakus, kurie gali pašalinti infekuotas ląsteles. Šių komponentų derinys suteikia tiek greitą neutralizaciją viruso įsileidimo metu, tiek ilgalaikę kontrolę, jei virusas praeitų pirmąsias barjeras.
Vienas iš iššūkių yra užtikrinti, kad ankstesnė imuninė patirtis su sezoniniais gripais nekreiptų dėmesio nuo naujų antigenų. Tyrime pastebėta, kad tokia interferencija buvo minimali, tačiau tolesni tyrimai turi aiškiai įvertinti situacijas, kai žmonės turi labai įvairią imuninę atmintį dėl daugelio ankstesnių infekcijų ir skiepijimų.
Kitos praktinės pasekmės
Tokia nosies vakcina galėtų būti strategiškai paskirstyta kaip prevencinė priemonė vietose, kur H5N1 rizika yra didesnė: ūkininkavimo kompleksuose, paukštininkystės fermose, veterinarijos klinikose ir regionuose, kuriuose pastebima artima sąveika tarp laukinės faunos ir gyvulių. Tuo pačiu metu ji gali būti kandidatas ypatingų situacijų reagavimui — pavyzdžiui, kai nustatomi lokaliai padidėjęs H5N1 atvejai, būtų galima greitai taikyti mukozines vakcinas, kad sumažintume perdavimo grandinę.
Platformos universalumas reiškia, kad, prireikus, antigeną būtų palyginti paprasta pakeisti siekiant pritaikyti vakciną prie kitų kvėpavimo virusų, įskaitant naujas gripo padermes ar kitus potencialius zoonotinius agentus. Tokia lankstumo savybė yra vertinga pandeminio pasirengimo kontekste.
Tolesni žingsniai ir realaus pasaulio testavimas
Tyrėjų komanda planuoja daugiau gyvūnų studijų ir eksperimentų su organoidais, imituojančiais žmogaus imuninę audinių struktūrą. Organoidų modeliai leidžia tyrėjams gauti išsamesnį supratimą apie žmogaus ląstelių ir audinių atsaką į vakciną be pirminių žmogaus bandymų. Jie taip pat ketina tobulinti vakciną, kad dar labiau sumažintų bet kokį likusį sąveikos poveikį iš ankstesnio sezoninio gripo imuniteto, tuo pačiu stiprinant antivirusinį atsaką.
Tos korekcijos padės nustatyti tinkamas dozes, optimalius pristatymo įrenginius (purškalo mechaniką, aerozolio dalelių dydį) ir saugumo vertinimus, kurie yra būtini prieš pradedant žmogaus bandymus. Šie žingsniai apims farmacokinetiką, imunogeninių efektų trukmę, įvertinimą dėl lokalios ir sisteminės uždegiminės reakcijos bei galimos lemiamos įtakos plaučių funkcijai.
Reguliaciniai keliai mukozinėms vakcinoms yra sukurti, bet reikalauja kruopštaus saugumo stebėjimo. Pristatymas į kvėpavimo takus gali sukelti kitokį imunologinį ir uždegiminį profilį nei intramuskulinės injekcijos, todėl reikia atidžiai sekti bet kokius šalutinius reiškinius ir uždegiminių žymenų pokyčius. Visgi faktas, kad ta pati platforma jau pateko į klinikinius COVID-19 tyrimus, suteikia naudingą gairių ir duomenų bazę, kuri palengvina kelio į priekį planavimą.
Ekspertų įžvalgos
'Šis darbas iliustruoja poslinkį, kurio mums reikia jau keletą metų: teikti prioritetą imuninei apsaugai prie įėjimo vartų,' sakė Dr. Claire Moreno, infekcinių ligų vakcinologė, nedalyvavusi tyrime. 'Galite turėti aukštą antikūnų kiekį kraujyje ir vis tiek leisti virusui replikuotis nosyje. Mukozinės vakcinos siekia uždaryti šią spragą. Jei jos pasirodys saugios ir mastelio požiūriu pritaikomos žmonėms, jos taps galinga mūsų pandemijų valdymo priemone.'
Vieno vienintelio sprendimo pandemijų prevencijai nėra. Tačiau nukreipti veiksmus į pirmąją mūšio liniją — nosį ir viršutinius kvėpavimo takus — yra strategija su aiškia logika ir dabar apčiuopiamu eksperimentiniu pagrindu. Artimiausi bandymų mėnesiai parodys, ar ši intranasinė prieiga gali pereiti nuo pažadų gyvūnų modeliuose prie prieinamos priemonės žmonėms, kurie yra rizikos zonoje dėl H5N1 ekspozicijos ir galbūt prieš kitus kvėpavimo takų pavojus.
Laikantis mokslinių standartų ir vykdant tolesnius tyrimus, svarbu išlaikyti pusiausvyrą tarp greito vystymo ir kruopštaus saugumo vertinimo. Tinkamai įgyvendinus, nosies vakcina prieš H5N1 galėtų tapti svarbia grandimi integruotoje strategijoje, apimančioje stebėseną, veterinarinę kontrolę, higienos priemones ir tikslines vakcinacijos kampanijas.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą