Dviejų onkologinių vaistų derinys mažina Alzheimerį

Įsivaizduokite radę raktą nuo užrakintų durų kitame name. Būtent tai, regis, padarė JAV tyrėjų grupė: du jau onkologijoje vartojami vaistai sumažino būdingą Alzheimerio pažeidimą pelės smegenyse ir pagerino atminties funkcijas.

Tai letrozolis, paprastai skiriamas hormonų priklausomam krūties vėžiui, ir irinotekanas, citotoksinis vaistas, vartojamas storosios žarnos ir plaučių vėžiui gydyti. Abu vaistai yra patvirtinti JAV reguliuotojų, kas sumažina vieną kliūtį juos išbandyti žmonėms. Vis dėlto laboratoriniai pažadai nėra tas pats, kas įrodymai pacientams. Tačiau rezultatai yra pakankamai įspūdingi, kad verta juos atidžiau ištirti.

Eksperimentinė komanda pradėjo nuo sudėtingo klausimo: kurie esami vaistai galėtų atstatyti sudėtingus genų ekspresijos pokyčius, kuriuos Alzheimeris sukelia smegenyse? Jie kreipėsi į dideles molekulines duomenų bazes ir realaus pasaulio klinikinius įrašus, ieškodami atsakymų. Išryškėjo du kandidatų vaistai, kurie, sujungti tarpusavyje, atrodė taikantys į skirtingų pažeidžiamų ląstelių tipus ir mažinantys ligai būdingą patologiją.

Letrozolio ir irinotekano taikymas sumažino tau baltymų (šviesiai žalių) kiekį pelių smegenyse. 

Nuo duomenų kasybos iki pelių elgesio

Tyrėjai naudojo genų ekspresijos profilius iš Alzheimerio pažeistų smegenų ir kreipėsi į Konektyvumo žemėlapį, viešą išteklių, siejantį vaistus su genų pokyčiais, kuriuos jie sukelia. Idėja paprasta: rasti junginius, kurie sugrąžintų ligai būdingus ekspresijos modelius link normos. Tada tuos kompiuterinius atradimus palyginti su klinikiniais įrašais, kad būtų įvertinta, ar pacientai, gavę kandidatinį vaistą, rodė sumažėjusią Alzheimerio riziką.

Kompiuterių biologė Marina Sirota iš UC San Francisco, vadovavusi daliai darbo, paaiškino, kad jų įrankiai buvo sukurti spręsti Alzheimerio sudėtingumą integruojant kelis duomenų šaltinius. Kryžminis patikrinimas buvo svarbus. Nepriklausomi duomenų rinkiniai sutapo dėl tų pačių vaistų taikinių, o šios indikacijos išliko, kai buvo išbandytos genetiniame Alzheimerio pelių modelyje.

Laboratorijoje vaistai buvo skiriami kartu. Rezultatas: žymus tau baltymų agregatų, lipnių proteininių darinų, susijusių su neuronų disfunkcija, sumažėjimas ir matomi pagerėjimai mokymosi bei atminties užduotyse pelių. Komanda tokią sinergiją sieja su ląstelių tipo specifiškumu. Atrodė, kad letrozolis veikė daugiausia neuronų lygmeniu, o irinotekanas paveikė glijines ląsteles, pvz., mikroglijas ar astrocitus, kurie vis dažniau pripažįstami kaip svarbūs neurodegeneracijos dalyviai.

"Alzheimerio liga greičiausiai yra daugelio genų ir baltymų pokyčių rezultatas, kurie kartu trikdo smegenų sveikatą", sakė neuromokslininkas Yadong Huang iš UC San Francisco ir Gladstone instituto. Tradicinė vaistų paieška dažnai taiko vieną baltymą. Šis tyrimas rodo kryptį į kombinacines terapijas, galinčias vienu metu spręsti kelis sutrikusius kelius.

Toks požiūris dera su atsirandančia neuroterapijos nuomone, kad ligos modifikavimui gali prireikti koordinuoto neuronų, imuninės reakcijos ir kraujagyslių ar medžiagų apykaitos veiksnių reguliavimo smegenyse.

Ekspertų įžvalga

Dr. Leila Moreno, neurologė ir translacinė tyrėja, nepriklausoma nuo šio tyrimo, pažymi: "Patrauklu pernaudoti patvirtintus onkologinius preparatus, nes jau žinome daug apie dozes ir toksiškumą. Tačiau vėžio gydymo vaistai gali sukelti rimtų šalutinių poveikių. Šių rezultatų perkėlimas į kliniką priklausys nuo to, ar bus galima nustatyti veiksmingas, mažesnės rizikos schemas vyresnio amžiaus Alzheimerio pacientams."

Moreno pabrėžia praktines kliūtis. "Pelių modeliai yra naudingi, bet jie neperduoda visos žmogaus Alzheimerio sudėtingumo, ypač kalbant apie senėjimą, gretutines ligas ir ilgalaikį chemoterapijos toleravimą. Klinikiniai tyrimai reikalauja kruopštaus dizaino ir pacientų atrankos."

Šalutiniai poveikiai nėra smulkmena. Letrozolis moduliuoja hormonų veiklą ir gali sukelti kaulų tankio sumažėjimą bei kitus poveikius; irinotekanas siejamas su virškinimo trakto toksiškumu ir kaulų čiulpų slopinimu. Bet kokia pernaudojimo strategija turi įvertinti šias rizikas prieš galimus pažinimo privalumus ir ištirti, ar mažesnės dozės ar intervalinės schemos išlaiko veiksmingumą, tuo pačiu gerindamos saugumą.

Tyrėjų komanda siūlo klinikinius tyrimus kaip kitą žingsnį, galbūt su stratifikacija pagal individualų genų ekspresijos profilį. Personalizavimas galėtų susiaurinti gydymo taikymą pacientams, kuriems yra didžiausia tikimybė gauti naudą, taip sumažinant nereikalingą riziką tiems, kurie greičiausiai neatsakys.

Daugiau nei 55 milijonai žmonių visame pasaulyje šiuo metu gyvena su Alzheimeriu, o ši riba, kaip prognozuojama, smarkiai padidės senstant populiacijoms. Jei esamus vaistus pavyks saugiai ir veiksmingai panaudoti iš naujo, tai turėtų didžiulį poveikį visuomenės sveikatai. Vis dėlto kelias nuo pelių iki vaisto yra ilgas ir pilnas trukdžių.

Tyrimas paskelbtas žurnale Cell. Tai žymi kruopštų, duomenimis pagrįstą bandymą pernaudoti gerai žinomus vaistus prieš ligą, kuri atsispyrė daugeliui vieno taikinio terapijų. Ar būtent šis derinys išliks klinikinių bandymų išbandyme, parodys laikas, tačiau metodas, integruojantis molekulinius parašus su realaus pasaulio pacientų duomenimis, siūlo pragmatišką kelią netikėtiems terapiniams atradimams.