6 Minutės
Neuronams reikia energijos. Daug jos. Kai jų energijos tiekimas stringa, smegenų jungtys pradeda irti gerokai anksčiau, nei pastebimas atminties netekimas.
Ciuricho ETH mokslininkai beveik 20 metų sekė vieną tokią slėptą gedimo liniją. Jų detektyvo darbas rodo į baltymą, vadinamą GRK2, ir netikėtą kaltininką: neaktyvią molekulės formą, kuri susikaupia ant mitochondrijų, ląstelės jėgainės, ir, regis, inicijuoja streso, baltymų kaupimosi ir ląstelių žūties kaskadą. Ankstyvi laboratoriniai ir pelių tyrimai rodo, kad mažo dydžio molekulė, pavadinta Compound 10, gali nutraukti tą grandinę. Idėja nėra tiesiogiai naikinti amiloidines plokšteles, o apsaugoti ląstelės energijos sistemas aukščiau grandinėje ir taip sulėtinti neurodegeneraciją. Nuotrauka: Shutterstock
Ilgas tyrimas, prasidėjęs nuo chirurginių mėginių
Istorija prasideda nuo smegenų audinio, paimto iš įprastinių navikų operacijų Kaire. Ursula Quitterer, kuri vadovauja molekuliniam farmakologijai ETH Ciuriche, ir kolegos palygino mėginius iš žmonių su demencija ir be jos, tiriančius molekulinius modelius, kurių kiti tyrimai buvo nepastebėję. Išryškėjo neįprastas potekstis: nefunkcionalios GRK2 formos kaupimasis smegenyse, paveiktose demencijos.
GRK2 nėra egzotiškas, tik smegenims skirtas baltymas. Jis padeda ląstelėms reguliuoti savo atsakus į signalus įvairiuose audiniuose, įskaitant širdį. Vis dėlto iki šiol Alzheimerio tyrimuose jam buvo skiriama nedaug dėmesio, kur dominavo beta amiloidas ir tau baltymai. ETH komandos darbas nukreipia dėmesį į ląstelių stresą ir energijos nepakankamumą kaip ankstyvus, praktiškai pritaikomus įvykius.
Kaip neaktyvi GRK2 sukelia ląstelės eismo spūsčių
Ląstelės palaiko GRK2 dviem būsenomis. Viena versija dalyvauja įprastoje signalų reguliacijoje. Kita yra neaktyvi forma, susidarant per kasdienius molekulinius procesus. Alzheimerio paveiktame audinyje ir pelių modeliuose neaktyvi GRK2 tiesiog nesėdi tyloje. Ji agreguojasi, ir šios nuosėdos įsikuria ant mitochondrijų paviršių.
Kas nutinka toliau yra mechaninė ir žiauri reakcija. Gniužulų sankaupos užkemša mitochondrijų poras ir sumažina organelių gebą gaminti ATP, molekulę, kurios ląstelės naudoja energijai. Neuronai ypač jautrūs, nes jie vykdo ilgus elektros signalų ratus ir negali lengvai sustabdyti veiklos. Energijos trūkumas sutrikdo atliekų šalinimą, padidina oksidacinį stresą ir kompromituoja ląstelės gebėjimą išlaikyti baltymų kokybės kontrolę. Daugelio neurobiologų metų tyrimai vis labiau rodo mitochondrijų disfunkciją kaip vieną ankstyviausių neurodegeneracinių ligų sutrikimų. Šie atradimai dera su tuo modeliu.
Yra antra, niūresnė kilpa. ETH komanda nustatė, kad neaktyvi GRK2 skatina beta amiloido gamybą. Amiloidas tada padidina spaudimą jau įsitempusiems neuronams, stumdamas daugiau GRK2 į neaktyvią, agreguojančią būseną. Rezultatas yra savipalaikantis ciklas, kuriame baltymų stresas ir energijos žlugimas vienas kitą sustiprina, spartindami neuronų pažeidimą.
Kaip nutraukti kilpą: ką daro Compound 10
Vietoj tiesioginio plokštelių šalinimo tyrėjų grupė atrinko molekules, galinčias užkirsti kelią GRK2 susikaupimui. Compound 10 išsiskyrė kaip perspektyviausias kandidatas. Kultivuotose ląstelėse ir pelių, pritaikytų atkartoti Alzheimerio patologiją, modeliuose šis junginys sumažino GRK2 nuosėdų formavimąsi, išsaugojo mitochondrijų funkciją ir sumažino beta amiloido lygius.
Rezultatai buvo apčiuopiami. Gydymą gavusios pelės prarado mažiau neuronų, rodė sumažėjusius ligos biologinius žymenis ir gyveno ilgiau nei negydytos kontrolinės pelės. Efektai neapsiribojo vien smegenimis. Kadangi GRK2 veikia ir kituose organuose, pelės taip pat demonstravo pagerėjusią širdies funkciją ir net ženklus, atitinkančius sveikesnį senėjimą, pavyzdžiui, mažesnį žilimą.
Ekspertų įžvalga
"Šis darbas persvarsto Alzheimerio ligą ne tik kaip neteisingai išsidėsčiusių baltymų problemą, bet ir kaip ląstelių energijos valdymo gedimą", sako dr. Hannah Li, Kembridžo universiteto neurobiologė, neįsitraukusi į tyrimą. "Taikant aukščiau veikiančias streso grandines galima papildyti strategijas, nukreiptas į plokšteles ir tau struktūras. Tačiau junginio perkėlimas nuo pelių prie žmonių yra ilgas ir brangus kelias, ir daugelis perspektyvių kandidatų susiduria su iššūkiais, kai tenka susidurti su žmogaus biologija ir klinikiniais tyrimais."
Kodėl tai svarbu ir kas lieka nežinoma
ETH Ciuricho rasta informacija svarbi dėl dviejų priežasčių. Pirma, ji identifikuoja GRK2 kaip apčiuopiamą molekulinį taikinį, kurio modifikacija duoda matomą naudą preklinikiniuose modeliuose. Antra, siūloma konceptualinė permaina: saugoti mitochondrijų sveikatą gali užkirsti kelią arba sulėtinti procesus, kurie veda prie būdingų baltymų nuosėdų formavimosi, vietoje pastangų jas šalinti po to, kai jos jau susikaupia.
Vis dėlto reikia atsargumo. Gyvūnų modeliai tik apytiksliai atspindi žmogaus Alzheimerio ligą. Pelės sensta greičiau, jų smegenys skiriasi dydžiu ir sudėtingumu, o junginiai, veiksmingi graužikuose, kartais žlunga dėl toksiškumo, prastos prasiskverbimo į smegenis arba netikėtų šalutinių poveikių žmonėms. Tyrėjai pateikė paraišką patentui dėl Compound 10 ir užbaigė pagrindinius tyrimus; artimiausias praktinis iššūkis yra rasti pramoninius partnerius, kurie finansuotų klinikinį vystymą, o tai yra brangu ir užtrunka.
Taip pat išlieka neaiškumų dėl biomarkerių strategijų ir pacientų atrankos: kas gautų didžiausią naudą iš terapijos, taikomos GRK2? Geriausi kandidatai greičiausiai būtų žmonės labai ankstyvose kognityvinio nuosmukio stadijose arba tie, kurių biomarkeriai rodo mitochondrijų disfunkciją. Užtikrinti patikimą tokios disfunkcijos nustatymą gyviems pacientams reikės jautrių vaizdavimo metodų arba skysčių biomarkerių, kurie dar yra kuriami.
Tolesnės kryptys ir klinikinės perspektyvos
Jeigu Compound 10 pateks į žmonių tyrimus, pirmieji žingsniai bus skirti saugumui, dozei ir farmakokinetikai — kitaip tariant, ar vaistas pasiekia smegenis ir elgiasi nuspėjamai toleruotinomis dozėmis. Lygiagrečiai reikės kurti priedines diagnostikas, galinčias identifikuoti pacientus, kurių ligos biologija atitinka GRK2 varomą mechanizmą.
Yra ir strategiškai svarbi galimybė: derinamoji terapija. Alzheimerio liga greičiausiai nepasiduos vienam stebuklingam preparatui. Vaistas, stabilizuojantis mitochondrijų funkciją, galėtų būti derinamas su agentais, mažinančiais amiloidą arba saugančiais sinapses. Tokių kombinacijų poveikis gali būti addityvus arba sinergetinis, gerinant gyvenimo kokybę, nors jos visiškai nesustabdo ligos.
Išvada
Dvidešimt metų kruopštaus molekulinio tyrimo atvedė GRK2 į Alzheimerio žemėlapį ir pristatė kandidatą, kuris nutraukia destruktyvų atbulinio ryšio ratą, jungianti energijos žlugimą su baltymų agregacija. Šie atradimai nežada greito išgydymo. Tačiau jie atveria naują kelią — traktuoja ląstelių atsparumą kaip terapinį tikslą. Pacientams, šeimoms ir klinikams, ieškantiems naujų strategijų, toks fokusavimo pasikeitimas gali būti toks pat svarbus kaip bet kuris atskiras vaisto kandidatas.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą