7 Minutės
Nauji laboratoriniai duomenys rodo, kad plačiai vartojama 2 tipo cukrinio diabeto vaistų klasė – sulfonilurėjai (sulphonylureas) – gali pakenkti pačioms kasos ląstelėms, kurioms jie turėtų padėti. Vietoje vien tik insuliną išskiriančio poveikio, ilgalaikis poveikis gali stumti β ląsteles į nefunkcinę būseną, kas suteikia paaiškinimą, kodėl šie vaistai su laiku praranda efektyvumą.
Kaip ilgai naudotas gydymas gali atsiliepti neigiama linkme
Sulfonilurėjai, skiriami nuo 1950-ųjų, vis dar yra tarp dažniausiai naudojamų peroralinių 2 tipo cukrinio diabeto gydymo priemonių. Pažįstami pavadinimai yra glimepiridas (Amaryl), glipizidas (Glucotrol) ir glibenklamidas (glicburidas). Jų trumpalaikis mechanizmas yra aiškus: blokuodami ATP jautrius kalio (KATP) kanalus kasos β ląstelėse, jie sukelia membranos depolarizaciją, elektrinę veiklą ir skatina insulino išsiskyrimą, taip mažindami gliukozės kiekį kraujyje.
Tačiau Barselonos universiteto prof. Eduard Montanya vadovaujamas kartu su IDIBELL, Bellvitge ligonine ir CIBERDEM atliktas tarpdisciplininis tyrimas atskleidžia mažiau akivaizdžią ir ilgalaikę pasekmę. Naudodami sveikas žmogaus β ląsteles, inkubuotas normalioje gliukozės koncentracijoje, mokslininkai ištirto glibenklamido poveikį ir pastebėjo funkcinio atsako mažėjimo modelį, kuris stiprėja su laiku ir kuriam būdingas palaipsniui augantis ląstelių disfunkcijos laipsnis.
Pagrindiniai atradimai: identiteto praradimas, genų pokyčiai ir stresas
Mokslininkų komanda pranešė apie tris tarpusavyje susijusius efektus po ilgesnio vaisto poveikio: sumažėjusią genų, būtinų insulinui gaminti ir išskirti (įskaitant ir pačią insuliną), ekspresiją; padidėjusią β ląstelių žūties (apoptozės) dažnį; ir sumažėjusią galimybę išlaisvinti insuliną reaguojant į gliukozę. Trumpai tariant, ląstelės išliko gyvos, bet tapo neveiksmingos – mokslininkai šį reiškinį apibūdina kaip ląstelinio identiteto praradimą.
Mechanistiškai tyrimas dalinai sieja šį identiteto praradimą su endoplazminio tinklo (ER) stresu. Endoplazminis tinklas (ER) yra ląstelinis organellas, kuriame vyksta daugumos baltymų sulankstymas ir apdorojimas; kai jis perkrautas, aktyvuojamos streso signalų grandinės, galinčios sutrikdyti baltymų sintezę ir sukelti ląstelių funkcijos sutrikimus arba žūtį. Intensyvus ir nuolatinis sulfonilurėjų skatėjimas, išlaikantis β ląsteles didesnėje sekrecinėje veiklos būsenoje, gali stumti ER link lėtai augančio streso, kas palaipsniui iškreipia specializuotus genų programas ir silpnina insulino sintezę bei išskyrimą.
Šie atradimai sutampa su klinikinėmis stebėjimo išvadomis, žinomomis kaip antrinis sulfonilurėjų neveiksmingumas – tai palaipsnis gliukozės kontrolės praradimas po pirminio gydymo sėkmės. Jei β ląstelės de-diferencijuojasi arba praranda funkcinius žymenis, tai gali paaiškinti, kodėl ilgalaikė gydymo veiksmingumas silpsta, ir kodėl kai kurie pacientai su laiku patiria blogesnius rezultatus, palyginti su alternatyviais ar naujesniais antidiabetiniais vaistais, tokiais kaip GLP-1 receptor agonistai ar SGLT2 inhibitoriai.
Mokslinis kontekstas ir gydymo pasekmės
2 tipo cukrinis diabetas kyla dėl dviejų kertinių problemų: periferinės insulino rezistencijos ir progresuojančio β ląstelių funkcijos blogėjimo. Istoriškai dėmesys daugiausia krypo į β ląstelių žūtį (apoptozę) kaip pagrindinį insulino gamybos mažėjimo veiksnį. Naujesni darbai, įskaitant šį tyrimą, suteikia niuansą: ne visos nefunkcionuojančios β ląstelės yra mirusios. Daugelis jų grįžta į mažiau specializuotą būseną, kurioje nebėra aiškaus gliukozės jutimo mechanizmo ir nebeveikia insulino gamybos genų programos.
Toks skirtumas turi klinikinę reikšmę. Ląstelės žūtis yra negrįžtamas procesas, tačiau identiteto praradimas gali būti grįžtamasis, jeigu pavyksta nustatyti ir nukreipti signalus, kurie skatina de-diferencijaciją. Barselonos universiteto tyrėjų komanda pabrėžia šį potencialą: supratimas, kaip sulfonilurėjai sukelia ER stresą ir genų slopinimą, gali padėti rasti strategijų, saugančių arba net atkurių β ląstelių identitetą ir funkciją.
- Trumpalaikė nauda: sulfonilurėjai greitai skatina insulino išsiskyrimą per KATP kanalų slopinimą, suteikdami spartų gliukozės sumažinimą.
- Ilgalaikis poveikis: nuolatinė stimuliacija gali didinti ER stresą, slopinti β ląstelių specifinius genus ir mažinti insulino sekrecijos rezervą.
- Klinikinė reikšmė: vaistų efektyvumo sumažėjimas per metus ir galimas ligos progresavimo pagreitinimas kai kuriems pacientams, ypač be individualizuoto gydymo plano arba be derinio terapijos.
Ką tai reiškia pacientams ir gydytojams
Šie eksperimentiniai rezultatai nereiškia, kad sulfonilurėjai turi būti skubiai atsisakyti; daugeliui pacientų jie lieka veiksmingi, prieinami ir nebrangūs. Tačiau duomenys stiprina argumentą už individualizuotą gydymo planavimą ir atidesnę ilgalaikę stebėseną. Klinikai galbūt vis dažniau vertins kompromisus tarp greito gliukozės sumažinimo, hipoglikemijos rizikos ir ilgalaikio poveikio β ląstelių sveikatai, renkantis terapiją konkrečiam pacientui.
Reikia tolesnių klinikinių tyrimų, kad būtų patvirtinta, kiek laboratorinės išvados atitinka realius pacientų rezultatus. Svarbūs klausimai lieka: ar tam tikri sulfonilurėjai yra žalingesni nei kiti? Ar dozė, vartojimo trukmė arba pacientui būdingi veiksniai (amžius, glikemijos variacija, asociuotos ligos) keičia riziką? Ar derinant su kitais vaistais galima sumažinti ER stresą arba skatinti re-diferencijaciją ir β ląstelių atstatymą? Tokios klinikinės ir translacinės hipotezės reikia patikrinti pritaikius prospektyvius tyrimus, ilgalaikes kohortas ir biologinius žymenis sėkmei matuoti.
Ekspertų komentarai
„Galimybė, kad plačiai skiriami vaistai keičia β ląstelių identitetą, keičia mūsų požiūrį į diabeto progresiją,“ sako dr. Lina Herrera, endokrinologė ir diabeto tyrėja, nepriklausanti tyrimui. „Tai reiškia, jog turėtume ne tik siekti gliukozės kontrolės, bet ir saugoti kasos funkcijų integralumą. Atsiranda galimybė plėtoti terapijas, orientuotas į ląstelinį atsparumą ir atstatymą, o ne vien tik į simptomatinį glikemijos mažinimą.“
Tyrimų kryptys dabar apima medžiagų atranką, kurios mažina ER stresą, bandymus įvertinti ar pertrūkstinis dozavimas (intermittent dosing) galėtų sumažinti kenksmingą poveikį, ir metodus, leidžiančius perprogramuoti de-diferencijuotas β ląsteles atgal į sveikas, insulino gaminančias būsenas. Genų ekspresijos profiliavimas ir vienaląstelinės analizės (single-cell RNA-seq) bus ypač svarbios, norint žemėlapyje parodyti, kurios ląstelių populiacijos yra pažeidžiamiausios, kokios signalų grandinės aktyvuojamos ir kurios genų programos išlenda kaip kandidatai terapiniam tikslui.
Išsamus biologinis paaiškinimas ir techniniai aspektai
Tekniškai kalbant, sulfonilurėjų mechanizmas pasižymi stipria priverstine sekrecine veikla: uždarius KATP kanalus, į β ląsteles patenka kalcis per įtampai priklausomas kalcio kanalus, kas aktyvina egzosominių pūslelių susijungimą su plazmos membrana ir insulino išsiskyrimą. Toks tęstinis stimuliavimas gali išnaudoti ląstelės biosintezės pajėgumus: baltymų sintezė, posttransliacinis apdorojimas ir insulino prohormono apdorojimas ER ir Golgi aparate tampa intensyvesni, o jeigu sintezės pajėgumai nebeatsinaujina, kaupiasi nepilnai sulanksčiuoti ar netinkami baltymai – tai aktyvina neatsakingąfoldingo kontrolės mechanizmus, pavyzdžiui, UPR (unfolded protein response).
UPR per tam tikrą ribą veikia apsaugodama ląstelę, tačiau ilgalaikis UPR aktyvavimas gali nuvesti prie translacinės slopinimo, uždegiminių signalų ir apoptogeninių kelių aktyvavimo. Be to, epigenetiniai pokyčiai ir transkripcijos reguliatorių (pvz., PDX1, MAFA, NKX6.1) ekspresijos sumažėjimas yra svarbūs žingsniai link β ląstelės funkcijos praradimo. Tyrime stebėta genų ekspresijos slopinimas atkreipia dėmesį į šiuos transkripcinius mazgus, kurie galėtų būti potenciniai re-žadinimo arba apsaugos taškai.
Praktinis implikacija farmacologijoje yra ta, kad galbūt galima sukurti strategijas, kurių tikslas būtų arba sumažinti nepageidaujamą ER stimuliavimą, arba pritaikyti papildomas medikamentines priemones, kurios palaikytų baltymų sulankstymą ir sintezę (pvz., chaperonų moduliatoriai, ER proteostazės reguliatoriai). Taip pat verta tirti, ar kai kurios sulfonilurėjų molekulinės formuluotės ar farmakokinetika mažina ilgalaikį ER stresą ir tokiu būdu yra „ląstelių saugesnės“.
Išvados
Nauji duomenys prideda reikšmingą biologinį mechanizmą, galintį paaiškinti, kodėl sulfonilurėjai laikui bėgant praranda potenciją: skatindami ER stresą ir menkindami genų programas, kurios apibrėžia insulino gaminančias β ląsteles, šie vaistai gali pagreitinti perėjimą link nefunkcinių ląstelių. Nors tiesioginė klinikinė reakcija turėtų būti labiau atsargi nei alarmistinė, tyrimas pabrėžia būtinybę ilgalaikei strategijai gydant 2 tipo cukrinį diabetą – tai apima individualizuotą vaistų parinkimą, nuolatinę glikemijos ir β ląstelių funkcijos stebėseną bei tyrimus, skirtus apsaugoti arba atkurti ląstelinį identitetą.
Tolimesnis translacinis darbas ir klinikiniai tyrimai nustatys, kokiu mastu šios laboratorinės įžvalgos turėtų pakeisti vartojimo gairių praktiką, vaistų parinkimą ir derinių terapijų strategijas. Ruošiamasi tyrimams, kurie nulems, ar galima sumažinti ER stresą kombinuotomis terapijomis, ar pertrūkstinis dozavimas bei naujos formulės gali išsaugoti β ląstelių rezervą ir pagerinti ilgalaikę gliukozės kontrolę pacientams sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą