6 Minutės
Tyrėjai parodė, kad atkuriant aktyvumo pusiausvyrą labai maža neurono grupėje amigdaloje galima panaikinti nerimą ir socialinę atsiskyrimą pelėms. Šis rezultatas atskleidžia netikėtai precizišką smegenų mechanizmą, kuris gali nurodyti būdus ateities, į grandinę taikytoms gydymo strategijoms nuo afektinių sutrikimų.
Tyrėjai nustatė, kad išlyginti veiklą mažame amigdalos mikrocirkite buvo pakankama, kad pelėms būtų atstatytas elgesys, atsispindintis sumažėjusiam nerimui ir sugrįžusiai socialinei sąveikai. Atrasta specifinė nervų grandinė ir sinapsinė pusiausvyra gali įkvėpti tikslesnius psichinės sveikatos gydymo metodus.
Kaip vienas mikrocirkitas pakreipė emocinę pusiausvyrą
Tyrimą, kurį vadovavo Juan Lerma sinapsinės fiziologijos laboratorija Instituto de Neurociencias (IN) - bendradarbiavimo projekto tarp Ispanijos nacionalinio mokslinių tyrimų tarybos (CSIC) ir Miguel Hernández universiteto (UMH) Elche mieste - komanda, nukreipė nerimą ir socialinius deficitus į atskirą neuronų populiaciją bazolateralinėje amigdaloje. Atstatydami normalią ekscitabilumą tame mikrocirkite, mokslininkai sugebėjo panaikinti elgesio simptomus pelėse, kurie glaudžiai priminė kai kuriuos žmonių nerimo, depresijos ir socialinio atsiskyrimo aspektus.
„Jau žinojome, kad amigdala atlieka centrinį vaidmenį baimės ir nerimo formavime, tačiau šis darbas parodo, kad specifinės ląstelių populiacijos disbalansas pats savaime gali sukelti patologinius elgesio modelius“, – sakė J. Lerma. Šie rezultatai, publikuoti žurnale iScience, atveria langą į tai, kaip smulkūs pokyčiai neuroniniame signalizavime gali formuoti platesnius emocinius būsenų perjungimus.
Genetinė inžinerija: disbalansas sukurtas ir po to ištaisytas
Norėdami atskleisti mechanizmą, tyrėjai naudojosi genetiškai modifikuota pelių linija, kurioje perdaug išreiškiamas Grik4 genas. Toks pakeitimas padidina GluK4 tipo kainato receptorių kiekį tam tikruose neuronuose, todėl jie tampa hiperaktyvūs ir labiau linkę perdėtai reaguoti į sinaptinius signalus. Šios Grik4 perekspresines pelės demonstravo ryškų nerimą ir sumažintą socialinę sąveiką — fenotipus, kuriuos komanda pirmą kartą aprašė 2015 m., ir kuriuos toliau detaliai analizavo šiame darbe.
Pasitelkę virusinius vektorius bei molekulinius įrankius, mokslininkai selektyviai koregavo Grik4 ekspresiją bazolateralinės amigdalos neuronuose. Toks lokalus įsikišimas atstatė įprastinę komunikaciją su toliau besidriekiančia inhibitorinių ląstelių grupe centrolateralinėje amigdaloje — vadinamomis „reguliariai šaunančiomis ląstelėmis“ — ir taip atkūrė eksitatorių–inhibitorių pusiausvyrą visame mikrocirkite. Šis tikslinis genetinis pataisymas veikė kaip mikroskopinis termostatas, koreguojantis vietinius elektrofiziologinius parametrus.
Konfokalinio mikroskopo vaizdas, kuriame matomos bazolateralinės amigdalos ląstelės, užkrėstos virusu, parengtų pristatyti CRE rekombinazės baltymą (raudona) ir fluorescencinį GFP baltymą (žalia), leidžiant vizualizuoti infekciją.
Matuojant grandines ir elgesį kartu
Komanda derino elektrofiziologinius įrašus su išsamia elgesio testų baterija, kad susietų sinapsinius pokyčius su pelės elgesiu. Neuroniniai įrašai patvirtino, jog koregavus Grik4 ekspresiją normalizavosi šaudymo dažniai ir sinapsinės reakcijos bazolateralinės–centrolateralinės amigdalos kryptimi. Elgesio testuose gydytos pelės drąsiau tyrinėjo atviras erdves ir atkūrė susidomėjimą svetimomis tautinėmis pelėmis (konkonspecifais) — standartiniai rodikliai, naudojami vertinant sumažėjusį nerimą ir pagerėjusią socialinę motyvaciją graužikams.
Pirmasis autorius Álvaro García pabrėžė rezultato eleganciją: „Toks fokusuotas pataisymas viename amigdalos mikrocirkite buvo pakankamas atstatyti nuo nerimo panašius ir socialinius deficitus — tai išskirtinai specifinis išgelbėjimas.“ Genetinė tiksli parinktis ir lokalus virusinis taisymas leido komandai patikrinti priežastingumą grandinės lygyje, o ne remtis plačiai veikiančia farmacologija ar netiksliu neuromoduliavimu.
Ne universali priemonė, bet perspektyvus planas
Reikšminga, kad tyrėjai patikrino tą pačią metodiką ir ne-modifikuotose, vild-type pelėse, kurios natūraliai rodė aukštesnį nerimo lygį. Intervencija taip pat sumažino nerimą šiuose gyvūnuose, kas rodo, kad atrastas mechanizmas gali būti taikomas plačiau nei vien Grik4 genetiniame modelyje. „Tai suteikia pasitikėjimo, kad mikrocirklių principas, kurį atskleidėme, gali būti taikomas plačiau emocijų reguliavimo kontekste“, — pažymėjo Lerma.
Vis dėlto kai kurie deficitai nebuvo išgydyti. Gydyti gyvūnai vis dar turėjo sunkumų atpažinimo atmintyje, susijusioje su objektais, o tai patvirtina, jog kognityviniai simptomai apima papildomas smegenų sritis, tokias kaip hipokampas, arba plačias tinklų disfunkcijas. Komanda atsargiai vertina atradimą kaip tikslią strategiją, o ne vienintelį panacėjinį sprendimą: konkretaus amigdalos mikrocirkito taisymas sumažina specifinius afektinius simptomus, bet neištrina visų genetinio pakitimo elgesio pasekmių ar platesnių neurologinių sutrikimų.
IN CSIC-UMH tyrėjai Álvaro García, Juan Lerma, Ana Valero Paternain ir María Isabel Aller.
Kodėl tai svarbu būsimoms terapijoms
Tyrimas pabrėžia kelias translacijai reikšmingas idėjas: pirma — afektiniai simptomai gali kilti iš vietinių ekscitabilumo ir sinaptinio ryšio disbalansų; antra — konkretūs molekuliniai tikslai (tokie kaip Grik4/GluK4 signalizacija) gali būti moduliuojami apribotame smegenų regione, siekiant elgesio pagerėjimo; ir trečia — grandiniai sprendimai, ar tai būtų genetiniai įrankiai, farmakologiniai junginiai ar neuromoduliacinės technologijos, gali pasiūlyti labiau fokusuotas alternatyvas nei sisteminiai vaistai, kurie veikia visą smegenų ar organizmo chemiją.
Į ateitį žvelgiant, terapijos, įkvėptos šio darbo, galėtų siekti atstatyti eksitatorių ir inhibitorinių sistemų dinamiką apibrėžtuose amigdalos mikrocirkituose, naudojant tikslinius pristatymo mechanizmus arba patobulintą neuromoduliaciją (pvz., selektyvūs optogenetiniai, chemogenetiniai arba vietiniai farmacijos pritaikymai). Tačiau pelės grandinių atradimų perkėlimas į saugius ir efektyvius gydymo būdus žmonėms reikalauja kelių žingsnių: reikia žemėlapiuoti atitinkamas ląstelių populiacijas žmogaus amigdaloje, nustatyti, ar žmogaus atveju dominuoja analogiški receptorių pakitimai (pvz., GluK4) ir sukurti pristatymo metodus, atitinkančius klinikinius saugos standartus bei reguliacinius reikalavimus.
Ekspertų įžvalgos
Dr. Elena Ruiz, klinikinė neuromokslininkė, neįsitraukusi į šį tyrimą, komentavo: „Šie tyrimai yra įdomūs, nes jie jungia molekulinę genetiką su grandinės fiziologija ir elgesiu priežastiniu ryšiu. Tai nepažada greitos terapijos, bet parodo, kad labai specifiniai mikrocirkulių pataisymai gali turėti reikšmingą poveikį elgesiui — būtent tokios mechanistinės aiškumo priemonės mums reikia kuriant naujos kartos gydymo strategijas.“
Be praktinių terapinių pasekmių, darbas taip pat prisideda prie platesnio supratimo, kaip emocijos kyla iš tinklinių smegenų procesų. Tai svarbu tiek neurobiologijai, tiek psichiatrinių sutrikimų patogenezei: identifikuodami konkrečias ląstelių grupes ir jų sinapsinius protokolus, mokslininkai gali geriau derinti diagnostiką ir tikslinius intervencinius metodus. Be to, tyrimas pabrėžia, jog sinapsinė pusiausvyra — eksitatorių ir inhibitorių santykis — yra centrinė emocinių būsenų reguliacijos ašis, ir jos koregavimas vietiniame lygyje gali turėti didelį, bet selektyvų elgesio poveikį.
Metodologiniu požiūriu, darbas demonstruoja, kaip derinant genetiką, virusinę inžineriją, elektrofiziologiją ir elgesio analizę galima pasiekti priežastingą grandinės lygiu pagrįstą paaiškinimą. Tai modelis būsimiems tyrimams, kurie sieks susieti molekulinius pokyčius su tinklų dinamika ir elgesiu, bei galbūt plėtoti „personalizuoto“ neurospecifinio gydymo koncepcijas, kuriose intervencijos taikomos pagal paciento grandinių disfunkcijas, o ne vien pagal simptomų rinkinį.
Galiausiai svarbu pabrėžti etinius ir praktinius iššūkius: bet kokia translacija į žmones turės įvertinti ilgalaikius poveikius, įskaitant galimus kompensacinius tinklų pokyčius, šalutinius reiškinius ir individualią įvairovę ląstelių populiacijose. Nepaisant to, šis darbas suteikia vertingą modelį ir tvirtą įrodymą, kad selektyvus mikrocirkito koregavimas gali būti galinga priemonė mažinant tam tikrus afektinius simptomus.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą