6 Minutės
2022 m. atminties klinikos Kinijoje neurologai diagnozavo 19 metų pacientui tikėtiną Alzheimerio ligą — jauniausią asmenį, kuris pagal standartinius diagnostinius kriterijus buvo priskirtas šiai būklei. Šis atvejis paneigia tradicinę prielaidą, kad Alzheimerio liga visuomet yra griežtai susijusi su senėjimu arba gerai žinomomis paveldimomis mutacijomis, ir kelia skubius mokslinius bei klinikinius klausimus apie tai, kaip neurodegeneracija gali prasidėti tokio ankstyvo gyvenimo etapo metu.
Paslaptingas ankstyvo prasidėjimo atvejis
Paauglys pradėjo rodyti pažintinių funkcijų blogėjimo požymius maždaug nuo 17 metų. Mokytojai ir šeimos nariai pastebėjo susikaupimo sunkumus, sunkumą skaityti ir pamažu ryškėjančią trumpalaikės atminties spragą: jaunuolis dažnai neprisiminė įvykių iš praėjusios dienos ir pastoviai pametė daiktus. Per dvejus metus simptomai progresavo tiek, kad jis negalėjo pabaigti vidurinės mokyklos, nors iš esmės išliko gebantis gyventi savarankiškai.
Klinikinis ištyrimas apėmė smegenų vaizdavimo tyrimus ir nugaros smegenų skysčio (CSF) analizę. Kompiuterinės tomografijos ir magnetinio rezonanso vaizdai parodė hipokampo atrofiją — hipokampo, pagrindinio smegenų atminties centro, susitraukimą — o CSF biomarkeriai buvo suderinami su Alzheimerio patologija. Šie biologiniai žymenys dažniausiai rodo amiloido ir tau baltymų kaupimąsi — būdingus ligos požymius.
Kodėl šis atvejis prieštarauja lūkesčiams
Alzheimerio liga daugiausia yra vyresnio amžiaus žmonių būklė. Ankstyvo prasidėjimo Alzheimerio liga — apibrėžiama kaip simptomų atsiradimas iki 65 metų — sudaro maždaug 5–10 % diagnozių. Kai simptomai atsiranda iki 30 metų, beveik visi dokumentuoti atvejai buvo susiję su specifinėmis patologinėmis mutacijomis genuose, tokiuose kaip PSEN1, PSEN2 ar APP. Šios mutacijos lemia netinkamą amiloido pirmtako baltymo apdorojimą ir sukelia toksinį baltymų agregavimą dešimtmečiais anksčiau nei sporadinėse (nepaveldimose) formose.
Tačiau, kai Pekino Capital Medical University tyrėjai atliko viso genomo paiešką šiam pacientui, jie nerado jokių pripažintų patologinių mutacijų arba įtikinamo kandidato geno, galinčio paaiškinti ankstyvą ligos pradžią. "Tai jauniausias atvejis, apie kurį pranešta, atitinkantis tikėtinai Alzheimerio ligos diagnostinius kriterijus be pripažintų genetinių mutacijų," rašė studijos vyriausiasis neurologas Jianping Jia ir kolegos. Tai, kad paciento šeimoje nebuvo demencijos anamnezės, dar labiau apsunkina situacijos aiškinimą.
Ar gali veikti kiti mechanizmai?
Tyrėjų neigiamas genetinio skenavimo rezultatas nereiškia, kad byla uždaryta. Yra kelios alternatyvios hipotezės, kurios gali paaiškinti ankstyvą neurodegeneraciją be klasikinių mutacijų: de novo (nauja) mutacija, kurios standartiniai tyrimai galėjo nepagauti; retos reguliacinės ar nekodinės variacijos, praleistos dėl esamų metodų ribotumo; sudėtingas poligeninis rizikos profilis, derantis su aplinkos veiksniais; epigenetiniai pokyčiai, slopinantys apsauginius genus; arba nežinomos proteopatijos, kurios imituoja Alzheimerio biomarkerius. Paciento ištyrime, kaip pranešta, buvo atmestos infekcinės, autoimuninės ir medžiagų apykaitos priežastys, tačiau ilgalaikė stebėsena bus būtina, kad būtų patikimai atmestos kitos galimybės.
Paciento atminties testų rezultatai buvo ypač ryškūs ir gadinantys: standartiniuose vertinimuose jo bendras atminties našumas buvo 82 % žemesnis nei tos pačios amžiaus grupės bendraamžių, o momentinė atmintis — 87 % žemesnė. Trūkumai išliko visose atminties srityse: momentiniame prisiminime, trumpojo atidėlio prisiminime (3 minutės) ir ilgojo atidėlio prisiminime (30 minučių), kas atspindi aiškų ir progresuojantį atminties sutrikimą, suderintą su Alzheimerio tipo amnestiniu sindromu.
Ką tai reiškia mokslui ir diagnostikai
Šis atvejis pabrėžia tiek dabartinių diagnostinių priemonių stiprybes, tiek jų ribotumus. Vaizdiniai tyrimai ir CSF biomarkeriai pateikė įtikinamų įrodymų apie Alzheimerio tipo patologiją, tačiau genomika nesugebėjo nustatyti aiškios priežasties. Šis disonansas rodo, kad demencijos patogenezė gali vykti keliais keliais — dalis jų yra genetiškai nulemti ir gerai žinomi, kiti — sporadiniai ir prastai suprantami — net kai visi keliai susilieja į tą patį klinikinį vaizdą.
Mokslininkai teigia, kad ankstyvo prasidėjimo atvejai nusipelno konkretaus tyrimo dėmesio, nes jie gali atskleisti ligos mechanizmus, kurių sunkiau aptikti vyresniame amžiuje, kai dažnai vystosi mišrios patologijos. Pekino komanda Journal of Alzheimer's Disease žurnale dėstė: "Jaunų žmonių su Alzheimerio liga paslapčių tyrinėjimas gali tapti vienu iš sudėtingiausių ateities mokslinių klausimų." Ilgalaikė stebėsena, pažangios genomikos technikos (įskaitant viso genomo sekoskaitą ir gilią struktūrinių variacijų analizę) bei molekulinis CSF ir kraujo profilavimas gali atskleisti naujus neurodegeneracijos veiksnius.
Ekspertų įžvalgos
"Reti tokie atvejai yra mokslinės galimybės," sako dr. Lena Morales, fiktyvi neurogenetikė, kuri specializuojasi ankstyvo prasidėjimo demencijoje. "Jie verčia mus tobulinti diagnostinius kriterijus ir išplėsti instrumentų rinkinį — nuo epigenomikos iki proteomikos — kad galėtume aptikti netikėtus mechanizmus. Išorinių atvejų supratimas gali atvesti prie terapijų, naudingų daugeliui pacientų."
Klinikams šis atvejis taip pat primena, kad reikia svarstyti neurodegeneracines diagnozes net labai jauniems pacientams, kai klinikiniai požymiai ir biomarkeriai tam prieštarauja. Šeimoms ir pacientams tai yra priminimas, kad Alzheimerio liga yra biologiniu požiūriu heterogeniška, ir tyrimai, orientuoti į nekonvencines patologines grandines, gali atverti kelią naujiems gydymo metodams.
Tolesnės pasekmės
Ateities tyrimai turėtų prioritetizuoti išsamią ankstyvo prasidėjimo pacientų fenotipizaciją, šeimyninį sekoskaitą, skirtą rasti de novo pokyčius, ir tarptautinį duomenų dalijimąsi, kad būtų nustatytos bendros kryptys tarp retų atvejų. Tikslas nėra tik paaiškinti pavienę diagnozę, bet ir žemėlapiuoti įvairovę kelių, vedančių prie pažintinių funkcijų blogėjimo, — o galiausiai rasti gydymo būdus, kurie sustabdytų arba apverstu procesus nepriklausomai nuo amžiaus ar genetinio fono.
Iš platesnio visuomenės sveikatos ir neurologijos perspektyvos, šis atvejis kelia klausimus apie skaidrumą bei prieinamumą genetiniams tyrimams, apie galimybes plėsti biomarkerių taikymą jaunesniems pacientams ir apie etines bei psichosocialines pasekmes jaunoms šeimoms, susiduriančioms su demencijos diagnoze. Ankstyvojo amžiaus demencija reikalauja integruoto požiūrio: klinikinės neurologijos, genetikos, psichologijos, socialinių paslaugų ir ilgalaikės priežiūros planavimo bendradarbiavimo.
Technologinės pažangos srityje pažangios molekulinės diagnostikos priemonės, tokios kaip plona aprašinė proteomika, skaitmeninės vaizdinės analizės metodai ir vienaląstelinė transkriptomika, gali suteikti naują regėjimą į ankstyvojo prasidėjimo ligos mechanizmus. Be to, multidisciplininiai tyrimai, kurie derina klinikinius, vaizdinius, biologinius ir genetinius duomenis, gali padėti identifikuoti retus patogenetinius maršrutus arba aplinkos veiksnių vaidmenį, kuris ankstyvoje stadijoje išprovokuoja neurodegeneraciją.
Galiausiai, tokie atvejai gali paskatinti vertinti prevencines strategijas nuo jaunų suaugusiųjų ar paauglių amžiaus: sveikos gyvensenos skatinimas, aplinkos toksinų mažinimas ir ankstyva psichikos sveikatos parama gali būti svarbūs papildomi elementai platesnėje demencijos prevencijos strategijoje. Nors šie žingsniai nepaaiškina visų retų ankstyvojo prasidėjimo Alzheimerio atvejų, jie prisideda prie holistinio požiūrio į rizikos mažinimą visuomenėje.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą