6 Minutės
Naujausi tyrimai sustiprino ryšį tarp diabeto ir demencijos, atskleidžiant biologinius mechanizmus, kurie sieja gliukozės kiekio reguliavimą su smegenų sveikata. Šiame straipsnyje apibendrinami dešimt įrodymų pagrįstų mechanizmų, paaiškinančių, kaip diabetas ir pažinimo sutrikimai vienas kitą veikia, ir paryškinami terapiniai pasiekimai, išaugę iš diabeto mokslo, galintys sulėtinti arba užkirsti kelią demencijai. Tikslas — pateikti aiškų, moksliškai pagrįstą šaltinį klinikams, tyrėjams ir išsilavinusiems bendriesiems skaitytojams, besidomintiems neuroendokrinologija, neurodegeneracija ir translacinėmis terapijomis.
Mechanizmai, siejantys diabetą su demencija
1. Padidėjusi demencijos rizika sergantiems diabetu
Epidemiologiniai tyrimai nuosekliai rodo, kad žmonės, sergantys diabetu, turi žymiai didesnę demencijos riziką nei tie, kuriems diabeto nėra — maždaug 60 % padidėjimą po pagrindinių konfounderių korekcijos. Hipoglikemijos epizodai (žemas cukraus kiekis kraujyje) taip pat nepriklausomai siejami su spartesniu pažinimo nuosmukiu: pakartotiniai sunkūs hipoglikemijos epizodai koreliuoja su maždaug 50 % didesne tikimybė pastebimo pažinimo sutrikimo. (Nutrisense Inc/Pexels)
2. Insulino rezistencija — taip pat smegenų problema
Insulino rezistencija — būklė, kai ląstelės nepakankamai reaguoja į insuliną ir kraujo gliukozės lygis lieka padidėjęs — yra pagrindinis 2 tipo diabeto defektas. Nors klasikiniai aprašymai orientuoti į kepenis ir raumenis, insulino rezistencija taip pat pasireiškia smegenyse. Neuronai priklauso nuo insulininių signalų sinapsiniam funkcijavimui, plastikai ir metaboliniam reguliavimui; sutrikę signalai gali sumažinti gliukozės įsisavinimą ir energijos gamybą neuronuose, prisidedant prie pažinimo sutrikimų.
3. Smegenų gliukozės hipometabolizmas demencijoje
Nors smegenys sudaro tik apie 2 % kūno masės, jos suvartoja maždaug 20 % ramybės energijos. Ankstyvoje Alzheimerio ligos stadijoje ir kitose demencijose PET tyrimai dažnai rodo sumažėjusį smegenų gliukozės metabolizmą — neuronai, atrodo, praranda gebėjimą efektyviai naudoti gliukozę. Kai kurie klinikai ir tyrėjai neformaliai vartoja terminą „3 tipo diabetas“, apibūdindami centrinę insulino rezistenciją ir gliukozės hipometabolizmą, pabrėždami sutampančią patologiją.
4. Abipusė rizika: Alzheimerio liga gali skatinti gliukozės disbalansą
Santykis yra abipusis: Alzheimerio patologija gali padidinti nevalgius gliukozės kiekį kraujyje ir skatinti priešdiabetinių profilių atsiradimą net asmenims, iki tol nepatyrusiems diabeto. Eksperimentiniai modeliai rodo, kad amiloido ir tau patologijos gali sutrikdyti sisteminį gliukozės reguliavimą. Genetiškai, APOE4 variantas — stipriausias bendras paveldimas rizikos veiksnys vėlyvos pradžios Alzheimerio ligai — trukdo insulino receptorių transportavimui, mažindamas neuronų atsaką į insuliną ir siejdamas genomą su metaboline pažeidžiamybe.
5. Kraujagyslių pažeidimas ir kraujagyslių–smegenų barjero sutrikimas
Hiperglikemija ir gliukozės svyravimai pažeidžia mikro kraujagysles visuose organuose, įskaitant smegenis. Smegenų smulkiųjų kraujagyslių liga, sumažėjusi perfuzija ir kraujagyslių–smegenų barjero (BBB) pažeidimas yra dažni sergant diabetu ir stipriai susiję su vaskuline pažinimo sutrikimų forma bei mišria demencija. Pažeistas BBB taip pat skatina neuroinflammaciją, leidžiant periferinėms toksinams ir imuninėms medžiagoms patekti į smegenis.
Terapija ir translaciniai atradimai, kilę iš diabeto tyrimų
6. Diabeto kilmės vaistas demencijai: memantinas
Memantinas, šiuo metu patvirtintas vidutinio ir sunkaus Alzheimerio simptomų gydymui, iš pradžių buvo kuriamas kaip diabeto terapija. Nors ankstyvuose tyrimuose jis nepavyko kontroliuoti gliukozės, vėlesni darbai atskleidė neuroprotekcines savybes — tai iliustruoja, kaip metabolinių vaistų atradimai gali suteikti žinių neurologijai.
7. Metforminas: potencialūs neuroprotekciniai poveikiai
Metforminas — plačiausiai skiriamas gliukozę mažinantis vaistas pasaulyje — pereina kraujagyslių–smegenų barjerą ir moduliuoja mitochondrijų funkciją bei uždegimą. Observaciniai duomenys rodo, kad metformino vartojimas sergantiems diabetu siejamas su mažesne demencijos incidencija; kai kuriose kohortose rizika didėja metforminą nutraukus. Randomizuoti tyrimai dabar vertina metformino poveikį pažintinei apsaugai asmenims be diabeto.
8. GLP‑1 receptorių agonistai ir amiloidinių plokštelių mažinimas
GLP‑1 receptorių agonistai (pavyzdžiui, semaglutidas, parduodamas kaip Ozempic ir Wegovy) mažina kraujo gliukozę ir skatina svorio sumažėjimą. Dideli observaciniai duomenų rinkiniai rodo mažesnę demencijos dažnį tarp diabetu sergančių žmonių, vartojančių GLP‑1 vaistus, o kai kurie palyginimai rodo didesnį rizikos sumažėjimą nei metformino atveju. Vykdomi klinikiniai tyrimai, įskaitant EVOKE ir EVOKE Plus, tiria peroralinio semaglutido poveikį esant lengviems pažinimo sutrikimams ir ankstyvai Alzheimerio ligai. (imyskin/Canva)
9. Intranasinis insulinas kaip tikslinga smegenų terapija
Kadangi insulino rezistencija smegenyse gali būti esminė pažinimo blogėjimo priežastis, intranasinis insulinas buvo tiriamas siekiant tiekti insuliną tiesiai į centrinę nervų sistemą ir sumažinti sisteminės hipoglikemijos riziką. Maži klinikiniai tyrimai praneša apie pažadantį poveikį atminčiai ir tam tikroms kohortoms sulėtinant smegenų atrofiją, tačiau pristatymo kintamumas ir ilgalaikis saugumas dar nevisiškai išspręsti.
10. SGLT2 inhibitoriai ir demencijos rizikos mažinimas
SGLT2 inhibitoriai — geriamieji vaistai, mažinantys gliukozę didinant inkstų gliukozės išskyrimą — išryškėjo kaip kita klasė, siejama su sumažėjusia demencijos rizika sergant 2 tipo diabetu. Palyginamieji analizės duomenys rodo, kad SGLT2 inhibitoriai gali pranokti GLP‑1 agonistus mažinant Alzheimerio ir vaskulinės demencijos riziką, galbūt per priešuždegimines ir cerebrovaskulines mechanikas.
Ekspertės įžvalga
„Metabolinių ligų ir neurodegeneracijos sankirta yra viena perspektyviausių translacinės neurologijos sričių,“ sako dr. Elena Morales, fikcinė neurologė ir neuroendokrinologijos tyrėja. „Matome, kad vaistai, kurių tikslas stabilizuoti gliukozę ir mažinti uždegimą, gali turėti matomą poveikį smegenims. Svarbiausi klausimai dabar yra laikas, pacientų atranka ir ar šie poveikiai taikytini asmenims be diabeto. Dideli, gerai kontroliuojami klinikiniai tyrimai bus lemiami.“
Dr. Morales pabrėžia, kad nors observaciniai duomenys palaiko apsaugines asociacijas, tik randomizuoti tyrimai gali nustatyti, ar diabeto vaistai iš tikrųjų užkerta kelią demencijai asmenims, kurie neserga diabetu.
Pasekmės tyrimams, klininei praktikai ir visuomenės sveikatai
Diabeto ir demencijos supratimas kaip tarpusavyje susijusių būklių keičia tiek prevencijos, tiek gydymo strategijas. Klinikinėje praktikoje agresyvus gliukozės kontrolės, kraujospūdžio ir vaskulinių rizikos veiksnių valdymas gali padėti išsaugoti pažinimą. Iš tyrimų perspektyvos diabeto vaistų pliusą — 13 skirtingų mechaninių klasių ir dešimtys kombinacijų — siūlo daug kandidatų perskyrimams. Ateities kryptys apima geresnius smegenų insulino rezistencijos žymenis, tikslinius tyrimus, stratifikavimą pagal genomą (pvz., APOE4 statusą), ir kombinacines strategijas, nukreiptas į metabolizmą, kraujagyslių sveikatą ir baltymų agregaciją.
Išvada
Atsirandantys įrodymai laiko diabetą svarbiu modifikuojamu demencijos rizikos veiksniu per persipynusius metabolinius, vaskulinius ir uždegiminius kelius. Keli diabeto vaistai atrodo perspektyvūs mažinant demencijos riziką arba sulėtinant pažinimo blogėjimą, tačiau lieka esminių klausimų apie priežastingumą, optimalų taikymo laiką ir taikymą asmenims be diabeto. Tolesni tarpdisciplininiai tyrimai — jungiantieji endokrinologiją, neurologiją ir klinikinę farmakologiją — bus būtini, kad šie mechanistiniai atradimai virstų efektyviomis prevencijos ir gydymo strategijomis senėjimo susijusiam pažinimo sutrikimui.
Šaltinis: sciencealert
Komentarai