6 Minutės
Mažas klinikinis tyrimas Jungtinėse Valstijose rodo, kad dvi pernaudotos vaistų priemonės — diabetui skirtas medikamentas empagliflozinas ir intranazinis (nosiuninis) insulino purškalas — gali saugiai pagerinti smegenų sveikatos rodiklius asmenims, kuriems gresia Alzheimerio liga. Tyrimas orientavosi į smegenų metabolizmą ir neurovaskulinę funkciją, t. y. metabolinius ir kraujotakos parametrus, susijusius su ankstyvu kognityviniu nuosmukiu. Gautos pradinės, skatinančios tolimesnius didesnius ir ilgesnius tyrimus, žymės.
Why researchers targeted metabolism and blood flow
Alzheimerio liga ir susijusios demencijos yra biologine prasme sudėtingos ligos; jų gydymas greičiausiai reikalauja kelių papildomų, tarpusavyje derančių strategijų. Vietoj to, kad būtų tiesiogiai taikoma į vėlesnius ligos požymius — dideles amiloidines plokšteles ar pažengusią neurodegeneraciją — minėtame tyrime buvo išbandytos intervencijos, kurios veikia ląstelių metabolizmą, uždegiminius procesus ir smegenų kraujotaką. Tai yra ankstyvosios, „į viršų“ nukreiptos grandys, kurios gali padaryti neuronus atsparesnius stresui ir patologijai.
Dvi nagrinėtos priemonės buvo empagliflozinas — gerai žinomas SGLT2 inhibitorius, vartojamas diabeto ir širdies bei kraujagyslių ligų rizikai mažinti — ir intranazinis insulino purškalas, skirtas tiekti insuliną tiesiai į centrinę nervų sistemą. Empagliflozinas keičia gliukozės ir natrio reabsorbciją inkstuose, skatina natriurezę, sumažina ląstelių osminį stresą, slopina tam tikrus pro-uždegiminius mechanizmus ir gali pagerinti energetinį efektyvumą organizme. Intrinazinis insulinas siekia paneigti smegenų insulino rezistenciją — fenomeną, vis dažniau siejamą su kognityviniu pablogėjimu — ir tuo pačiu palaikyti neuronų metabolizmą bei imuninę kontrolę centrinėje nervų sistemoje.
Trial design and who took part
Fazės II saugumo tyrime dalyvavo 47 suaugusieji nuo 55 iki 85 metų; 42 asmenys baigė keturių savaičių protokolą. Dalyviai buvo įvairūs: kai kurie turėjo lengvą kognityvinį sutrikimą (MCI) arba lengvą demenciją, kiti buvo kognityviai normalaus funkcijos lygio savanoriai, tačiau molekuliniu pavidalu rodė Alzheimerio ligos biomarkerių požymius. Dalyviai buvo randomizuoti į keturias grupes: empagliflozinas vienas (EMPA-Only), intranazinis insulinas vienas, abiejų gydymų derinys arba placebo grupė.
Tyrimo pagrindinis tikslas buvo įvertinti saugumą ir toleruotinumą per trumpą laiką, todėl tyrimas nebuvo pakankamai galingas nustatyti galutinio efektyvumo. Vis dėlto mokslininkai rinko platų biomarkerių ir vaizdinės diagnostikos spektrą: nugaros smegenų skysčio (CSF) tyrimus (pvz., tau, phosphoryluotas tau, Aβ42 ir Aβ42/Aβ40 santykį), kognityvinius testus ir instrumentus (atminties, vykdomosios funkcijos vertinimus), baltosios medžiagos jungčių analizę magnetinio rezonanso tomografijoje (MR DTI), smegenų perfuzijos matavimus (pvz., ASL — arterinės spin labeling), taip pat kraujo lipidų, cholesterolio ir uždegimo žymenis (pvz., CRP, citokinai). Tokios kombinacijos tikslas — aptikti ankstyvus signalus, kurie galėtų nurodyti potencialią klinikinę naudą ateityje.
Key findings: signals in tau, cognition and circulation
Nors skirtumai tarp grupių nepasiekė statistinės reikšmės dėl mažos imties ir trumpalaikio gydymo, vertintinos kelios reikšmingos tendencijos. Asmenys, vartoję empaglifloziną vien tik (EMPA-Only), parodė CSF tau baltymų koncentracijos mažėjimą. Tau baltymas gali susikaupti į toksines intraneuronines tangles (suves), kurios yra vienas iš Alzheimerio patologijos aspektų. Šalia to pastebėti pagerėjimai smegenų perfuzijoje ir tam tikrų lipidų profilio pokyčiai, kurie anksčiau buvo susiję su demencijos rizika.
Vienas iš empagliflozino naudų (EMPA-Only) buvo mažesnis tau kaupimasis nugaros smegenų skystyje (CSF). (Erichsen et al., A&D, 2025)
Tuo tarpu intranazinio insulino gavėjai per trumpą stebėjimo laikotarpį užfiksavo geresnius atminties ir vykdomosios funkcijos testų rezultatus. Už jų pateiktus rezultatus kalba ir vaizdinės diagnostikos duomenys: pagerėjusi baltosios medžiagos jungčių struktūra (DTI rodikliai, pvz., padidėjęs frakcijos anizotropijos indeksas mažesniuose laužos regionuose) bei didesnė perfuzija atminties apdorojimo srityse. Tai dera su ankstesniais tyrimais, kurie rodo, kad insulinų signalizacija koreliuoja su neurovaskuline sveikata ir sinaptiniu funkcionalumu.
How these drugs could work together
Tyrimo rezultatai pateikia koncepciją, pagal kurią metabolinis moduliavimas ir tikslinga neuroendokrininė parama gali turėti papildomą poveikį. Empagliflozinas, kaip SGLT2 inhibitorius, gali sumažinti sisteminį uždegimą, oksidacinį stresą ir ląstelių hipoksiją per jo poveikį gliukozės homeostazei bei hemodinamikai. Tai teoriškai gali sulėtinti procesus, skatinančius tau patologiją ir sinaptinį disfunkciją. Intrinazinis insulinas, patekęs į centrinę nervų sistemą per olfaktorines ir trigeminalines pernašos takus, tiesiogiai palaiko neuronų metabolizmą, sinapsių aktyvumą ir mikroglijos/astroglijos funkcinę pusiausvyrą. Kartu šios dvi priemonės gali subalansuoti apsaugines imuninio atsako reakcijas ir sumažinti kenksmingą neuroinflammaciją, taip kuriant sinergetinį poveikį, kuris būtų efektyvesnis nei vienas gydymas atskirai.
Safety and limitations
Per trumpą tyrimo laikotarpį reikšmingų nepageidaujamų reiškinių neužfiksuota; abu gydymo režimai buvo gerais toleruojami tarp skirtingo amžiaus grupių ir klinikinių subtipų. Tačiau autoriai aiškiai pažymi tyrimo ribotumus: nedidelė imtis, trumpas poveikio laikotarpis (keturios savaitės) ir daugiafaktorinis biomarkerių vertinimas, kuris yra exploracinio pobūdžio. Be to, daugelis palankių pokyčių buvo aptikti kaip tendencijos ar vidutinės reikšmės skirtumai, kurie gali reikšti pradinius biologinius signalus, bet nebūtinai prognozuoja ilgalaikį klinikinį efektą.
Kalbant apie specifinį empagliflozino saugumo profilį, žinomi šalutiniai reiškiniai iš ilgesnių diabetinių tyrimų apima aukštesnę genitalinių infekcijų riziką, neištirpusių skysčių perteklių pokyčius, retkarčiais aprašytą dehidrataciją ar elektrolitų pokyčius. Intrinazinis insulinas, nors dažniausiai gerai toleruojamas, kelia teorinį hipoglikemijos rizikos klausimą, ypač jei pacientai jau vartoja kitus hipoglikeminius vaistus — todėl būsimi tyrimai turėtų atidžiai stebėti gliukozės koncentracijas ir sisteminį metabolinį kontekstą.
Next steps: scaling up and combination therapy
Tyrėjai planuoja patikrinti šias terapijas didesnėse kohortose ir ilgesniu laikotarpiu, siekiant kiekybiškai nustatyti poveikį kognityviniam funkcionalumui, kasdienės veiklos gebėjimams ir patvirtintiems Alzheimerio ligos biomarkeriams. Tokiuose didesniuose, ilgalaikiuose randomizuotuose kontroliuojamuose tyrimuose reikės naudoti standartizuotus klinikinius galutinius taškus, pvz., ADAS-Cog, CDR-Sum of Boxes, bei funkcinius įvertinimus (IADL/ADL), taip pat tęstinius biomarkerių matavimus (CSF p-tau, NfL ir neuroimaginės priemonės). Galimybė pritaikyti jau aprobintą diabeto vaistą ir tikslingą insulino tiekimo prietaisą yra patraukli: abu metodai turi išvystytus saugumo profilius ir, esant ryškiam efektyvumui vėlesnėse studijose, galėtų būti greičiau pasiekti klinikinę praktiką per vaistų pernaudojimo (repurposing) kelius.
Expert Insight
Dr. Maria Alvarez, neurologė ir klinikinė tyrėja, nebuvo tiesiogiai susijusi su šiuo tyrimu, pakomentavo: "Šis tyrimas yra pavyzdys pragmatiško, mechanizmais grįsto mokslo. Ankstyvas orientavimasis į metabolizmą ir vazorinę (kraujotakos) sveikatą fiziologiškai prasmingas. Signalai nors ir santykinai kuklūs, yra pakankamai nuoseklūs, kad pateisintų didesnius tyrimus, kurie galėtų patikrinti realaus pasaulio naudą."
Bendrai vertinant, šie atradimai pabrėžia smegenų metabolizmą ir neurovaskulinę sveikatą kaip veiksmingas intervencinių strategijų kryptis kovoje su Alzheimerio liga. Jie taip pat atveria kelią derinamosioms terapijoms, kurios galėtų būti taikomos ligos kaskados ankstyvosiose stadijose — prieš išsivystant plačiai sinaptinei praradimui ir reikšmingam funkcinės priklausomybės lygiui. Ateities tyrimuose svarbu bus ne tik patvirtinti biochemines ir vaizdines koreliacijas, bet ir parodyti, ar šie pokyčiai sulėtina klinikinį progresavimą, pagerina pacientų gyvenimo kokybę ir sumažina demencijos krovos naštą visuomenei.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą