4 Minutės
Gladstone instituto tyrimas rodo, kad nuolatinis, žemo lygio dopaminą gaminančių neuronų peraktyvumas gali išsekti ir sunaikinti ląsteles, kontroliuojančias savanoriškus judesius. Naudodami pelės modelį ir nuolatinę chemogenetinę stimuliaciją, tyrėjai atkartojo selektyvų substantia nigra dopamino neuronų degeneravimą, būdingą Parkinsono ligai. Darbas sieja pastovų neuronų hiperaktyvumą su kalcio disbalansu ir dopamino metabolizmo genų raiškos pokyčiais, taip pat pabrėžia neuronų aktyvumą kaip galimą terapinį tikslą ligos progresui sulėtinti ar užkirsti kelią. Šaltinis: Shutterstock
Eksperimentinis metodas ir pagrindiniai radiniai
Kroniškai chemogenetiškai stimuliuoti neuronai
Norėdami išbandyti, ar nuolatinis neuronų impulsų padidėjimas gali tiesiogiai sukelti degeneraciją, mokslininkai į pelės dopamino neuronus įvedė specialų receptorį, reaguojantį į įprastai inertišką ligando klozapino-N-oksidą (CNO). Vietoje periodinių injekcijų tyrėjai CNO palaikė gyvūnų geriamajame vandenyje, kad imituotų tęstinę aktyvaciją per kelias dienas ar savaites. Per kelias dienas pelėms pasireiškė sutrikęs miego–budrumo ritmas; po savaitės kai kurių dopamino neuronų ilgos aksoninės projekcijos pradėjo degeneruoti, o per mėnesį neuronai žuvo.
Selektinis pažeidžiamumas atitinka žmonių Parkinsono ligą
Reikšminga, kad degeneracija daugiausia paveikė dopamino neuronus substantia nigra — smegenų sritį, labiausiai susijusią su Parkinsono motoriniais simptomais — tuo tarpu dopaminerginės ląstelės, susijusios su motyvacija ir emocijomis, dažniausiai liko nepažeistos. Šis selektyvus modelis atitinka pacientams matomą anatomijos praradimą ir sustiprina neuronų peraktyvumo kaip ligos mechanizmo svarbą.
Molekuliniai parašai ir ryšiai su žmogaus liga
Tyrėjai išmatuoti ląstelių vidinio kalcio dinamiką ir genų raiškos pokyčius prieš ir po chroninės aktyvacijos. Peraktyvūs neuronai rodė pakitusią kalcio tvarką ir susilpnėjusią genų, atsakingų už dopamino sintezę ir sveikas streso reakcijas, raišką. Šis modelis leidžia manyti, kad neuronai gali mažinti dopamino gamybą siekdami sumažinti toksiškumą, tačiau ilgalaikė kompensacija galiausiai sukelia funkcijos praradimą ir ląstelių mirtį.
Tyrėjai, ištyrę ankstyvos stadijos Parkinsono ligos pacientų smegenų audinį, aptiko panašius transkripcinius pokyčius — sumažėjusią genų, susijusių su dopamino metabolizmu, kalcio reguliavimu ir ląstelės streso keliais, raišką — kas remia tyrimo transliacinį reikšmingumą.
„Pagrindinis klausimas Parkinsono ligos tyrimų srityje buvo, kodėl labiausiai pažeidžiamos ląstelės miršta“, sakė Gladstone tyrėjas Ken Nakamura, MD, PhD. „Į šį klausimą atsakius galėtume geriau suprasti ligos kilmę ir rasti naujų gydymo būdų.“ Katerina Rademacher, tyrimo pirmoji autorė, pridūrė, kad nuolatinė aktyvacija per geriamąjį vandenį geriau imituoja tęstinį neuronų stresą, kuris gali pasireikšti pacientams.
Gydymo ir tolesnių tyrimų reikšmė
Šie rezultatai perkelia neuronų sužadinamumo reikšmę nuo koreliacinio biomarkerio link potencialaus neurodegeneracijos katalizatoriaus. Jei hiperaktyvumas pagreitina ląstelių netektį, terapijos, atkuriantys normalų impulsų dažnį, galėtų būti neuroprotekcinės. Kandidatai apima selektyvią farmakologiją, mažinančią sužadinamumą, neuromoduliaciją, pvz., patobulintus gilaus smegenų stimuliacijos (DBS) protokolus, arba intervencijas, stabilizuojančias kalcio signalizaciją. Tyrėjai atkreipia dėmesį, kad studija neatskleidžia, kas inicijuoja peraktyvumą žmonėms; galimi veiksniai — genetiniai rizikos veiksniai, aplinkos toksiškos medžiagos ir kompensaciniai tinklo pokyčiai praradus dalį neuronų.
Eksperto įžvalga
Dr. Maria Solano, hipotetinė neurologė ir translacinė neuromokslininkė, komentuoja: „Šis tyrimas pateikia įtikinamą mechanistinį tiltą tarp padidėjusio neuronų aktyvumo ir selektyvios degeneracijos, kurią stebime sergant Parkinsono liga. Šių rezultatų vertimas į kliniką reikalauja biomarkerių, leidžiančių anksti aptikti kenksmingą peraktyvumą, ir klinikinių tyrimų, vertinančių, ar sužadinamumo slopinimas iš tiesų gali sulėtinti negalią. Požiūriai, derinantys vaizdinimą, elektrofiziologiją ir molekulinius rodiklius, gali padėti atrinkti pacientus, kuriems labiausiai tiktų neuromoduliacija arba taikytiniai vaistai.“
Išvados
Gladstone instituto tyrimas parodo, kad chroninis dopamino neuronų peraktyvumas gali atkurti selektyvų neuronų netekimą, būdingą Parkinsono ligai, ir iššaukti molekulines streso reakcijas, sutampančias su ankstyvos stadijos žmogaus audiniu. Nustatydamas tęstinį neuronų aktyvumą ir kalcio disreguliaciją kaip kaskados, vedančios į ląstelių mirtį, dalis, šis darbas atveria naujas intervencijų galimybes — nuo farmakologinio sužadinamumo reguliavimo iki optimizuotų gilaus smegenų stimuliacijos parametrų — siekiant apsaugoti pažeidžiamus substantia nigra neuronus ir sulėtinti ligos progresavimą.
Šaltinis: sciencedaily
Komentarai