Jie dingo per 11 dienų. Maži, agresyvūs navikai, kurie pelėse nuolat augo, išnyko po dviejų kartų per dieną skiriamo gydymo specialia Stanford Medicine sukurta molekule.
Skamba kaip siužeto vingis. Tačiau čia chemija susitinka su ląstelės likimu: vietoje to, kad būtų vien tik blokuojamas vėžio skatinantis baltymas, tyrėjai įkalbėjo tą patį baltymą pakeisti vaidmenį ir įjungti genus, kurie inicijuoja vėžinės ląstelės savižudybę. Šioje istorijoje pagrindinis veikėjas yra BCL6, transkripcijos reguliatorius, kuris įprastai slopina genus, atsakingus už augimo sustabdymą arba apoptozės pradžią imuninės reakcijos metu. Tam tikrose B ląstelių limfomose BCL6 lieka įjungtas, ir ląstelės, kurios turėtų žūti, toliau dauginasi.
Naujasis junginys, pavadintas TCIP3, yra bivalentinis: du funkciniai galai, sujungti jungtimi. Vienas galas prisitvirtina prie BCL6. Kitas pritraukia baltymus, žinomus kaip P300 ir CBP, fermentus, kurie deda acetilo žymes ant aplinkinių baltymų ir ant histonų, taip atsipalaiduodami chromatiną ir padarydami anksčiau slopintus genus prieinamus. Rezultatas yra ne paprastas slopinimo panaikinimas, o aktyvus ląstelės mirties programos inicijavimas. Tai ne tiek stabdžio atlaisvinimas, kiek akceleratoriaus nuspaudimas link apoptozės.
Gerald Crabtree, Meredith Nix ir Sai Gourisankar.
Struktūrinė biologija atskleidė siurprizą. Rentgeno kristalografija parodė, kad kai TCIP3 priartino BCL6 prie P300/CBP, tarp baltymų patys susiformavo papildomi kontaktai. Šios papildomos sąveikos padarė kompleksą tvirtesnį nei tikėtasi, todėl chemikai sutvirtino jungtį, kad išsaugotų šias sąveikas. Molekulė elgėsi lyg molekulinis klijus, pririšdama hibridinį kompleksą, kuris mažomis koncentracijomis kultivuotose limfomos ląstelėse sukelia dramatiškus genų raiškos pokyčius.
Gydytose pelėse agresyvios žmogaus limfomos ksenografatai išnyko po 11 dienų, per kurias TCIP3 buvo skiriamas du kartus per dieną. Gyvūnams nepasireiškė akivaizdžių toksiškumo požymių, o kraujo tyrimai nerodė uždegiminių šuolių, nors vaistas taip pat sutrikdė germinalinius centrus, pačias sparčiai besidalijančių B ląstelių sankaupas, kurios priklauso nuo BCL6 ir siejamos tiek su limfoma, tiek su kai kuriomis autoimuninėmis ligomis.
Šis sutapimas rodo platesnę galimybę. Selektiškai perprogramuodami transkripcijos represorių, panašūs junginiai galėtų ateityje slopinti patologines imuninės sistemos reakcijas ligose, tokiuose kaip reumatoidinis artritas arba miastenija gravis. Tačiau lieka atsargumo momentų. TCIP3 ir gretimi junginiai vis dar reikalauja cheminio optimizavimo, platesnių saugumo tyrimų skirtingose rūšyse ir kruopštaus nepageidaujamų poveikių vertinimo prieš svarstant bandymus žmonėms.
Tyrimą bendrai vadovavo Gerald Crabtree, Nathanael Gray, Stephen Hinshaw ir Michael Green, su pagrindiniais indėliais iš Meredith Nix ir Sai Gourisankar; jis publikuotas žurnale Cell. Komanda tai laiko principo įrodymu: bivalentinės molekulės gali peradresuoti ligą skatinantį baltymą link terapinei naudai skirtos veiklos, o ne vien tik jį naikinti ar blokuoti.
Ar tai gali būti naujos vaistų kūrimo strategijos pradžia, kur priešą pasitelkiama kaip jo paties pražūtį? Eksperimentai pelėse rodo, kad idėja yra pagrįsta. Toliau laukia ilgas ir tikslus darbas, kuriuo pagrįstą galimybę paversime saugiais ir veiksmingais gydymo būdais žmonėms.
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.