8 Minutės
Anksčiau manyta, kad kai kurios ląstelės neabejotinai turi mirti, tačiau jos gali suteikti navikams antrą šansą. Keista, tiesa? Naujas Kalifornijos universiteto San Diege (UC San Diego) atliktas tyrimas rodo, kad kai kurios vėžinės ląstelės išvengia ilgalaikio sunaikinimo tyliai įjungdamos silpną mirties programą, kuri, paradoksaliai, padeda joms atsigauti.
Naujas tyrimas atskleidžia, kad vėžio ląstelės gali išgyventi terapiją aktyvindamos menką mirties signalą, kuris iš tikrųjų palaiko jų ataugimą. Blokuojant šį ankstyvą išlikimo mechanizmą, galima sumažinti recidyvo riziką ir užkirsti kelią ligos sugrįžimui.
Jeigu vėžį palygintume su karu, taikinių nukreipti vaistai būtų tikslios atakos — jie kertasi per pagrindinius signalinius kelius ir dažnai navikai sumažėja. Tačiau pergale kartais būna trumpalaikė. Per kelias dienas ar savaites dalis ląstelių — vadinamųjų persisterių — išlieka. Jos neturi akivaizdžių genetinių pokyčių, paaiškinančių vėlesnį atsparumą, bet sugeba išgyventi gydymą ir užsiauginti pakitusį naviką, kuris vėliau sukelia recidyvą.
Šie persisteriai sudaro heterogeninę subpopuliaciją: jos neatspindi klasikinių reikalavimų, susijusių su mutacijomis, tačiau aktyviai persirenka metabolinius ir signalinius kelius, kad išsaugotų gyvybingumą. Tokie mechanizmai — ne genetiškai užkoduotos klastotės, o laikinai pakeistos ląstelės būsenos — vis dažniau minima vėžio biologijos literatūroje kaip svarbus ankstyvosios rezistencijos veiksnys.
Kaip mirties fermentas virsta išlikimo priemone
UC San Diego komanda nustatė netikėtą molekulinį posūkį: silpna mirties susijusio fermento DNR fragmentacijos faktoriaus B (DFFB) aktyvacija padeda persisterių ląstelėms išvengti ilgalaikio slopinimo. Įprastomis sąlygomis DFFB dalyvauja DNR skaidyme apoptozės metu — tai tvarkingas ląstelių savidestrukcijos mechanizmas, kuris pašalina nereikalingas ar pažeistas ląsteles. Tačiau keliuose melanomos, plaučių ir krūties vėžio modeliuose mokslininkai pastebėjo nuosaikų, subletalų DFFB aktyvumą tose ląstelėse, kurios išliko po taikinio terapijos.
Tas menkas signalas nebuvo pakankamas užbaigti ląstelės mirties proceso. Vietoje to jis pakeitė tai, kaip ląstelė suvokė augimo ir streso signalus, veiksmingai sumažindamas stabdžius, kurie įprastai palaikytų jos ramybę. Kitaip sakant, subletalus DFFB aktyvumas perskirstė signalinius kelius taip, kad ląstelė galėjo pereiti iš 'užmigdytos' būsenos į aktyvesnę atsigavimo trajektoriją.
Genetiškai pašalinus DFFB iš šių persisterių, ląstelės išliko quiescentinės (neaktyvios) ir nesugebėjo ataugti gydymo metu. Tai rodo, kad DFFB nėra būtinas normaliam audinių funkcionavimui, tačiau tampa kritiniu elementu gydymui tolerantiškų vėžinių ląstelių sugrįžimui. Tokia funkcija išplečia tradicinį apoptozės supratimą: mirties mechanizmo komponentai gali turėti dvikryptį vaidmenį — priklausomai nuo aktyvacijos lygio jie gali skatinti arba slopinti naviko atsigavimą.
Biologiškai tai paaiškinama tuo, kad DFFB subletalus aktyvumas gali sukelti ribotą DNR fragmentaciją ar kitokias epigenetines ir signalines permutas, kurios keičia genų ekspresiją nekeičiant genominių sekų. Tokios modifikacijos gali paveikti transkripcinius faktorius, streso atsaką ir ląstelės ciklo kontrolės taškus. Visa tai sukuria palankią terpę, kurioje persisteriai išlieka gyvybingi ir pasirengę atsinaujinti, kai gydymo slėgis sumažėja.
„Tai apverčia mūsų prielaidas apie ląstelės mirtį,“ sakė Matthew J. Hangauer, Ph.D., UC San Diego dermatologijos asistentas profesorius ir Moores Cancer Center narys. „Mirties signalas, per silpnas, kad nužudytų, vis tiek gali pertvarkyti ląstelę link atkūrimo. Užblokuokite tą ankstyvą signalą ir galbūt išlaikysite navikus slopinamose būsenose tol, kol pacientai tęs taikinių terapiją.“
Tyrimo reikšmė dar didesnė todėl, kad jis atskleidžia ankstyvą, negenetinį pabėgimo kelią. Dauguma įgyto atsparumo modelių orientuojasi į vėlesnius genetinius mutacijų žingsnius — struktūrinius pokyčius, kurie reikalauja laiko ir dažnai susiaurina tolimesnes gydymo galimybes. Priešingai, DFFB varomas mechanizmas pasirodo beveik iš karto po terapijos pradžios. Ši laiko trajektorija daro jį patraukliu tikslo variantu kombinacinėms strategijoms, kuriomis siekiama užkirsti kelią recidyvui dar prieš jam įsitvirtinant genetiniu lygiu.
Be to, identifikavus DFFB kaip ankstyvosios rezistencijos elementą, atsiveria galimybės kurti diagnostinius žymenis: DFFB aktyvumo rodikliai arba su tuo susijusios transkriptomos kraštinės nuotraukos galėtų padėti prognozuoti, kurie pacientai yra labiau linkę į ankstyvą persisterių formavimąsi. Tokios prognozės leistų personalizuoti pradinį gydymo planą — pvz., įtraukti DFFB moduliuojantį vaistą nuo pat pradžių, siekiant sumažinti recidyvo riziką.
Nuo darbo stalo eksperimentų iki gydymo idėjų
Laboratoriniuose navikų modeliuose ir gyvūnų eksperimentuose tyrėjų komanda išbandė, kas atsitinka, kai DFFB aktyvumas blokuojamas kartu su standartiniais taikinių agentais. Persisterių populiacijos susitraukė arba liko nekenksmingai dormantiškos — jos nebeatgaudavo augimo tol, kol egzistavo kombinacinė slopinimo sąranga. Šis efektas buvo stebimas keliose vėžio rūšyse, kas rodo, kad žemas mirties signalizacijos aktyvumas gali būti plačiai svarbus ankstyvajai rezistencijai.
Tokie rezultatai išplečia gydymo strategijų repertuarą: vietoje to, kad gydytojai lauktų mutacijų lemiančio recidyvo ir paskui reaguotų sekančiais vaistų rinkiniais, jie galėtų iš karto pridėti DFFB nukreiptą taktiką prie pradinio režimo, taip sumažindami atkryčio tikimybę. Tai ypač svarbu pacientams, kuriems prieinami riboti tolesni gydymo variantai ar kurie greitai vysto atsparumą įprastiems agentams.
August F. Williams, Ph.D., Hangauer laboratorijos postdoktorantas ir pirmasis publikacijos autorius, taip apibūdino rezultatą: negenetiniai mechanizmai gali dominuoti ankstyviausioje terapijos pabėgimo fazėje, ir būtent šie mechanizmai yra taikomi. Tai praktinis poslinkis klinikinėje strategijoje: užuot pasikliaujant vien tik genetinių mutacijų identifikavimu, reikėtų aktyviai blokuoti ankstyvuosius adaptacinius signalus, kad būtų išvengta recidyvo dar prieš jam įsitvirtinant.
Prieš pereinant prie klinikinių taikymų, reikės atlikti saugumo tyrimus ir sukurti inhibitorius, kurie selektyviai slopina subletalią DFFB veiklą vėžinėse ląstelėse, nekenkdami sveikiems audiniams. Paguodžiantis faktas yra tas, kad fermentas nėra esminis daugumai normalių ląstelių, o tai gali išplėsti terapinį langą. Vis dėlto biologija retai duoda paprastus sprendimus: bet koks inhibitorius reikalautų tikslaus dozių parinkimo, farmacokinetikos optimizavimo ir plataus efektyvumo bei saugumo validavimo tarp navikų potipių ir skirtingo genetinio fono.
Be vaistų kūrimo, atradimas perorientuoja tyrėjų mąstymą apie persisterius. Šios ląstelės nėra pasyvūs išgyventojai, laukiantys „sėkmingos“ mutacijos. Jos aktyviai pertvarko signalinius kelius, kai kuriais atvejais pasinaudodamos ląstelių aparatais, kurie įprastai tarnautų mirties procesams įgyvendinti. Ši niuansuota perspektyva atveria naujus diagnostinių žymių ir ankstyvos intervencijos strategijų kampus, kurių tikslas — išlaikyti remisiją ilgesnį laiką.
Praktinė perspektyva gali apimti kelis lygius:
- Prevencinis derinys: pridėti DFFB modulį prie pirminės terapijos, siekiant sumažinti persisterių atsiradimą ir išvengti genetinio atsparumo įsitvirtinimo.
- Biomarkeriai: stebėti DFFB aktyvumą kaip prognozinį rodiklį arba naudoti su tuo susijusius transkriptinius profilius pacientų stratifikacijai.
- Tikslinis vaistų vystymas: sukurti subletalų DFFB modulį, kuris slopintų jo rebound-funkciją vėžinėse ląstelėse, bet paliktų nepažeistus normalius audinius.
Kiekvienas iš šių žingsnių reikalautų atitinkamų iššūkių sprendimų: nuo molekulinio specifiškumo iki klinikinio saugumo ir ilgalaikio poveikio įvertinimo. Tačiau šio tipo strategijos gali ženkliai pakeisti gydymo paradigmą — ypač onkologijoje, kur atkryčio prevencija ir ilgalaikė remisija yra pagrindiniai pacientų išgyvenamumo ir gyvenimo kokybės rodikliai.
Eksperto įžvalga
„Tokie mechanizmai yra būtent priežastis, kodėl onkologinė terapija turi turėti dvigubą požiūrį,“ sakė dr. Lena Ortiz, fiktyvi vėžio biologė, turinti patirties translacinėje terapijoje. „Taip, smarkiai paveikite onkogenišką variklį. Tačiau taip pat numatykite ląstelės išsilaisvinimo žaidimus — ypač negenetinį pertvarkymą — ir užkirskite jiems kelią ankstyvoje stadijoje. Būtent tokia kombinacija pratęs pacientams skirtas tvarias reakcijas.“
Publikuotas žurnale Nature Cell Biology, tyrimas nežada greitų išgijimų. Vis dėlto jis siūlo konkretų molekulinį taikinį ir naują požiūrį į recidyvą: ne tik kaip galutinį genetinį ginklų varžytuvių etapą, bet kaip kovą, vykstančią tyliuose pirmuosiuose gydymo etapuose. Jei mokslininkams pavyktų numalšinti menką mirties signalą, kuris maitina naviko sugrįžimą, jie galėtų ilgiau išlaikyti daugiau pacientų remisijoje ir paversti trumpalaikes reakcijas į ilgalaikius laimėjimus.
Praktiniai veiksniai, kuriuos reikėtų toliau tirti ir įtraukti į klinikinį vertinimą, apima šiuos punktus: DFFB aktyvumo matavimo metodų standarto sukūrimą (pvz., imunohistochemijos, aktyvuoto baltymo aptikimo arba transkriptominių žymenų), geresnį supratimą apie tai, kuriuose navikų subtipuose DFFB vaidmuo yra reikšmingiausias, ir daugiasluoksnį saugumo įvertinimą, atsižvelgiant į pirminius organų funkcijos skirtumus tarp pacientų grupių.
Galiausiai, reikia pabrėžti, kad DFFB nėra vienintelis potencialus ankstyvos rezistencijos taikinys — tai dalis platesnio lauko, kuriame ląstelių streso atsakas, mitochondrijinė dinamika, epigenetinės modifikacijos ir signalų persiliejimas sudaro sudėtingą tinklą. Integruotas požiūris, derinantis molekulinius inhibitorių pasirinkimus, biomarkerų stebėjimą ir individualizuotą klinikinį valdymą, turi didžiausią potencialą pasiekti ilgalaikes remisijas ir sumažinti recidyvų naštą pacientams.
Apibendrinant: šis tyrimas išplečia mūsų supratimą apie tai, kaip vėžinės ląstelės išgyvena gydymą, ir siūlo konkretų, ankstyvą taikinį — DFFB ir jo subletalų aktyvumą — kuris gali būti įtrauktas į kombinacines terapijas. Tolesni klinikiniai tyrimai, saugumo vertinimai ir selektyvių moduliatorių kūrimas bus būtini, kad ši koncepcija taptų realia priemone pacientų gydymo plane. Tačiau jau dabar aišku, kad kovos su vėžiu laukas turi žiūrėti ne tik į vėlesnes genetines evoliucijas, bet ir į tuos tyliai vykstančius ankstyvuosius signalus, kurie lemia ar navikas pranyks, ar sugrįš.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą