Įsivaizduokite, kad naują užuominą pastebite ne ant smegenų paviršiaus, o ploname, skaidriame skystyje, juos gaubiančiame. Tokie smulkūs atradimai gali pakeisti, kaip mes ieškome ligos. Ispanijos mokslininkai praneša, kad aktyvi fermento meprin-β forma didėja tiek smegenų audiniuose, tiek likvore (cerebrospinaliniame skystyje) žmonėms, sergantiems Alzheimerio liga, iškeldama šį fermentą kaip galimą ligos progresavimo žymenį.
Tyrimą, kuriam vadovavo Javier Sáez Valero iš Neuroscience instituto (Miguel Hernández Elche universiteto ir Ispanijos nacionalinio mokslo tarybos partnerystė), piešia niuansuotą vaizdą. Meprin-β egzistuoja dviejose formose: neišsivysčiusioje, neaktyvioje pirmtako formoje ir subrendusioje, aktyvioje formoje. Matuodami kiekvieną formą atskirai, komanda galėjo pamatyti, kur iš tikrųjų vyksta pokyčiai ir kada.
Trumpas atsakymas: aktyvi fermento forma pasirodo vėliau. Kai tyrėjai ištyrė priekinio žievės mėginius ir suskirstė juos pagal Braak stadiją, aktyvaus meprin-β padidėjimas pasirodė vidutinėse ir pažengusiose Alzheimerio stadijose. Ankstyvos stadijos mėginiai tokio padidėjimo nerodė. Tuo pačiu metu MEP1B, geno, koduojančio meprin-β, siuntikinės RNR (mRNR) kiekis buvo padidėjęs vėlesnėse stadijose, kas rodo, kad fermento gamyba didėja, progresuojant patologijai.
Indukuotų pluripotentinių kamieninių ląstelių (iPSC) ląstelių kultūra. Neuronai pažymėti žaliai ir astrocitai raudonai.
Kodėl tai svarbu? Nes meprin-β, panašiai kaip gerai žinomas fermentas BACE1, gali veikti kaip β-sekretazė, viena iš molekulinių žirklių, kurios skaido amiloido pirmtaką (APP), kad susidarytų beta-amiloido fragmentai. Beta-amiloido kaupimasis yra Alzheimerio ligos požymis. Tačiau ilgą laiką diskusijas dominavo BACE1. Šis darbas iškelia meprin-β į pokalbį kaip dar vieną veiksnį, galintį nulemti, kaip APP yra apdorojamas sergančių smegenyse.
Susiejimas yra vienas dalykas. Priežastis yra kitas. Norėdami patikrinti, ar pats beta-amiloidas galėtų sukelti meprin-β pokyčius, komanda atliko eksperimentus. Jie paveikė žmogaus neuronus, išaugintus iš indukuotų pluripotentinių kamieninių ląstelių (iPSC), Aβ42, toksiška beta-amiloido forma. Rezultatas buvo aiškus: neuronai padidino aktyvios fermento formos kiekį. Trumpa ir įtikinama. Poveikis sukėlė ekspresijos padidėjimą.
Gyvūnų modeliai pateikė papildomą įrodymų liniją. Žiurkės, genetiškai modifikuotos kaupti amiloidinės patologijos požymius, turėjo didesnį aktyvaus meprin-β kiekį savo likvore. Apibendrinus pacientų audinius, augintų žmogaus neuronų ir graužikų likvoro duomenis, rezultatai nurodo ryšį tarp amiloido kaupimosi ir aktyvios fermento formos padidėjimo. Mechanizmas dar neaiškus, tačiau modelis yra nuoseklus.
Čia praktinė pusė. Likvoras imamas lombarinės punkcijos būdu, ir klinikai jau tiria jį dėl Alzheimerio ligai būdingų baltymų. Jei aktyvus meprin-β patikimai atspindėtų ligos stadiją arba progresą, jis galėtų tapti papildomu biomarkeriu šioje tyrimų panelėje. Toks potencialas džiugina mokslininkus, tačiau reikalingas atsargumas: bus būtini didesni, ilgalaikiai tyrimai, kad būtų galima nustatyti, ar meprin-β lygiai prognozuoja klinikinį pablogėjimą, atspindi pasekmes ar tiesiog atspindi pažengusią patologiją.
IN UMH-CSIC laboratorijos „Pakitęs molekulinis mechanizmas Alzheimerio ligai ir demencijai“ komanda.
Taip pat kyla terapinių klausimų. Jei meprin-β prisideda prie APP apdorojimo taip, kad padidėja kenksmingų beta-amiloido rūšių kiekis, tada būtų verta svarstyti jo aktyvumo moduliavimą. Tačiau pirmiausia mokslininkai turi išsiaiškinti, ar fermentas yra priežastinis veiksnys, šalutinis dalyvis ar dalis grįžtamojo ryšio ciklo, stiprinančio pažeidimus po amiloido kaupimosi.
Sergio Escamilla, tyrimo pirmasis autorius, pažymi, kad eksperimentinis meprin-β padidėjimas po Aβ42 poveikio suteikia mechanistinį tiltą tarp būdingos patologijos ir pacientuose pastebėto pakitimo. Sáez Valero priduria, kad aktyvios fermento formos radimas likvore „kelia naujus klausimus apie jo ryšį su ligos metu vykstančiais pokyčiais ir galimą naudojimą kaip rodiklį“. Klausimai lieka atviri. Tolimesnis kelias aiškus: daugiau mėginių, daugiau laiko taškų ir tyrimų, susiejančių fermento dinamiką su pažinimu ir klinikiniais rezultatais.
Mokslų srityje, kur kiekvienas patikimas biomarkeris yra retas radinys, meprin-β dabar yra kandidatas, kurį verta sekti, ne kaip galutinį atsakymą, o kaip giją, galinčią prie jo nuvesti.
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.