Viduryje gyvenimo prasideda aktyvi hipokampo pertvarka

Įsivaizduokite, kad užeinate į gerai pažįstamą namą ir randate, jog sienos perstatytos. Kambariai vis dar yra, bet jų durys veda į naujas vietas. Maždaug tokią nuotrauką atskleidžia naujausi vienaląsčių ląstelių tyrimai žmogaus hipokampe: ne lėtas, pasyvus nykimas, o aktyvi pertvarka, prasidedanti viduryje gyvenimo ir tęsianti senatvėje.

Nuo vidurio gyvenimo iki vyresnio amžiaus smegenų ląstelės patiria netikėtus uždegimo ir genų reguliacijos pokyčius. Tyrimo rezultatai rodo, kad smegenų senėjimas gali būti aktyvus biologinis pertvarkymas, o ne tiesiog paprastas, nuoseklus silpimas.

Tyrėjai naudojo didelės raiškos vienaląsčių metodus, kad ištirtų ląsteles, paimtas iš žmogaus hipokampo audinio per plačią suaugusiųjų amžiaus skalę. Hipokampas yra svarbiausias atminties formavimo ir atgaminimo centras. Kartografuodami genų ekspresiją kartu su trys dimensijų genomo architektūra atskirose ląstelėse, mokslininkai sukūrė vieną iš išsamiausių iki šiol portretų, kaip ląstelės tapatybė ir reguliavimo kraštovaizdžiai keičiasi su amžiumi.

Genetinius duomenis galima analizuoti siekiant įvertinti tam tikrų ligų riziką.

Imuninės aplinkos pokytis viduryje gyvenimo

Ryškiausias pokytis prasideda maždaug tarp 50 ir 75 metų. Mikroglijos, smegenų vietiniai imuniniai sargai, susiformuojantys embriono vystymosi metu, sumažėja skaičiumi. Vietoj jų atsiranda ląstelių su molekuliniais ženklais, labiau panašiais į iš kraujo kilusius imuninės sistemos komponentus. Trumpai tariant: smegenų vietinius prižiūrėtojus iš dalies keičia kraujotakos atvykėliai. Kodėl tai svarbu? Todėl, kad šios pakeitimo ląstelės turi stipresnius uždegiminius programinius atsakus.

Uždegimas smegenyse nėra vienalytis reiškinys. Tai būsenų spektras, kuris gali padėti sutvarkyti pažeidimus, bet taip pat, kai yra nuolatinis, skatinti audinių disfunkciją. Jei mikroglijos, paprastai atliekantys kasdienę priežiūrą, prarandamos ar pakeičiamos, atliekų produktai gali kauptis ir prasidėti uždegiminiai ciklai. Tai sukuria aplinką, labiau pažeidžiamą procesų, kuriuos siejame su Alzheimerio ir kitomis neurodegeneracinėmis ligomis. Kitas susijęs atradimas buvo matomas kraujagyslių barjerą palaikančių ląstelių skaičiaus sumažėjimas, apsauginio sluoksnio, saugančio smegenų audinį nuo daugumos kraujyje cirkuliuojančių medžiagų, susilpnėjimas.

„Mikroglijos yra būtinos smegenų homeostazei išlaikyti“, – sakė dr. Bing Ren, PhD, vienas iš tyrimo bendraautorių ir Niujorko genomo centro direktorius. „Kai jų tvarkymo funkcijos sutrinka, toksiškos medžiagos gali kauptis ir sukelti uždegimines kaskadas, kurios gali prisidėti prie amžiumi susijusios neurodegeneracijos.“

Genomo architektūra: kai ląstelės bylų sistema praranda tvarką

Pasakojimas tuo neapsiriboja imuninėmis ląstelėmis. Keliuose neuronų ir ne-neuronų ląstelių tipuose trijų dimensijų genomo organizacija su amžiumi tampa mažiau griežta. DNR nėra laisva gija branduolyje – ji susilanksto, sudaro kilpas ir padalinius, kurie reguliuoja, kurie genai yra pasiekiami perskaitymui. Galvokite apie genomo architektūrą kaip apie ląstelės bylų sistemą. Tvarkingas išdėstymas padeda ląstelei laiku rasti ir naudoti tinkamus „dokumentus“. Kai ši struktūra atsilaisvina, genų reguliacija gali tapti triukšminga ir mažiau patikima.

Vienaląsčių žemėlapių sudarymas atskleidė plačią aukštesnio lygio kontaktų eroziją. Genai, kurie jaunystėje buvo arti reguliacinių elementų, gali su amžiumi nutolti. Funkcinės pasekmės didelės: stebėti pokyčiai sinapsių genuose, medžiagų apykaitos reguliatoriuose ir imunitetui susijusiuose vietose. Tai suteikia tikėtino mechanistinio ryšio tarp pakeistos genų reguliacijos ir fiziologinių senėjimo požymių, matomų audinių ir organizmo lygiu.

„Šis darbas yra didelis žingsnis, rodantis, kaip senėjimas pertvarko genomo organizaciją žmogaus smegenų ląstelėse“, – sakė Nathan Zemke, UC San Diego Epigenomikos centro Vienaląsčių genetikos direktorius. „Norint mechanistiškai suprasti senėjimą, turime tirti tiek genų reguliavimą, tiek erdvinį genomą.“

Tokie sulyginti pokyčiai imuninėse, kraujagyslių ir neuroninėse sistemose rodo, kad smegenų senėjimas nėra vien atsitiktinis pažeidimų kaupimasis. Priešingai, dauguma sistemų, atrodo, persitvarko kartu, keisdamos būdus, kaip smegenys reaguoja į stresą, šalina atliekas ir išlaiko grandinių vientisumą.

Pokyčių masto žemėlapis

Tyrimas yra didesnio projekto dalis, finansuojamo NIH 4D Nucleome programos, kuri dešimtmetį žemėlapiuoja, kaip genomo architektūra skiriasi tarp ląstelių, laiko ir sąlygų. Integruodama kelis straipsnius ir duomenų rinkinius, iniciatyva kuria viešai prieinamą atlasą, kurį mokslininkai gali tirti siekdami susieti genomo topologiją su vystymusi, senėjimu ir ligų jautrumu. Platesnis šis išteklius turėtų pagreitinti tyrimus, kurie tikrins, ar intervencijos gali išsaugoti genomo organizaciją arba sumažinti uždegiminius pakeitimus viduryje gyvenimo.

„Senėjimas nėra tiesiog nuoseklus silpimas, jis apima dinamišką daugelio sistemų pertvarkymą“, – sakė Xiangmin Xu, PhD, kuris vadovavo projekto daliai. „Šie rezultatai rodo naujus terapinius kelius, nukreiptus į grandinių vientisumo ir pažintinių funkcijų išsaugojimą per visą gyvenimą.“

Ekspertų įžvalga

„Ilgą laiką senėjimą traktuodavome kaip nusidėvėjimą, bet šie duomenys siūlo programinį komponentą“, – sakė dr. Elena Morozov, fikcinė neurogenetikė ir mokslo komunikatorė. „Jei imuninė sudėtis ir genomo sulankstymas keičiasi kartu, tuomet tikslinės strategijos galėtų siekti stabilizuoti mikroglijų patiriamą aplinką arba stiprinti genomo organizaciją jautriuose ląstelių tipuose. Nei viena, nei kita nėra paprasta, bet abi galimybės galima išbandyti su esamais įrankiais.“

Išvados

Formuojasi niuansuotas smegenų senėjimo vaizdas: vidurio gyvenimo lūžis, kai imuninės populiacijos kinta, paramos sistemos retėja ir genomo erdvinė logika tampa mažiau tvarkinga. Hipokampas, svarbus atminčiai, ypač paveiktas. Pripažinimas, kad senėjimas yra aktyvus pertvarkymas, keičia mokslinius prioritetus. Tai nukreipia mokslininkus link intervencijų, galinčių išsaugoti ląstelinę architektūrą ir imuninį balansą, taip apsaugant pažintines funkcijas senstant.