7 Minutės
Nerimas gali būti sukeltas ne tik neuronų. Nauji pelėms atlikti tyrimai rodo, kad kova tarp dviejų skirtingų smegenų imuninio audinio ląstelių grupių — mikroglijų — gali įjungti arba išjungti nerimo elgseną. Šis atradimas peržiūri mokslinį supratimą apie nerimo biologines šaknis ir atveria naujus kelius imunitetą orientuotoms gydymo strategijoms ateityje. Tokia perspektyva integruoja neurobiologiją ir imuninę sistemą, praplečiant neuroimunologijos reikšmę psichikos sutrikimams.
Tyrėjai nustatė, kad dvi konkuruojančios smegenų imuninės ląstelės — dvi mikroglijų populiacijos — kartu lemia nerimo lygį. Šių populiacijų pusiausvyra gali paaiškinti, kodėl nerimas kartais ima spiralės forma ir išeina iš reguliavimo. Ši mechanistinė idėja išplečia ankstesnius neuroninius modelius apie neurotransmiterių disbalansus ir sinapsinį veikimą.
Imuninės ląstelės, ne tik neuronai: netikėta vieta tyrimams
Dešimtmečius nerimo tyrimai daugiausia orientavosi į neuronines grandines, neurotransmiterius ir sinapses. Tačiau smegenys turi savo gyventojas — vietines imunines ląsteles, mikroglijas, kurios nuolat stebi ir palaiko nervinį audinį. Mikroglijos atlieka sinapsių apkarpymą (pruning), reaguoja į pažeidimus, formuoja uždegimo signalus ir dalyvauja homeostazėje. University of Utah komanda atrado, kad dvi mikroglijų subpopuliacijos elgiasi lyg priešingos valdymo rankenėlės: viena veikia kaip „akceleratorius“, skatindama nerimo panašią elgseną, o kita — kaip „stabilizatorius/avarinis stabdis“, slopindama tokias reakcijas.
Fluorescencinis mikroskopo vaizdas: persodintos mikroglijos (geltonos šakotos struktūros) pelės smegenyse. Raudona žymi genetiškai modifikuotas transplantuotas mikroglijas, žalia — imuniteto ląsteles makrofagus, o mėlyna — ląstelių branduolius.
Kaip tyrėjai išnarpliojo mikroglijų kovą
Tyrimas, paskelbtas žurnale Molecular Psychiatry, prasidėjo nuo painios observacijos. Kai mokslininkai selektyviai sutrikdė mikroglių pogrupį, žinomą kaip Hoxb8 mikroglijos, pelės ėmė rodyti nerimui būdingą elgseną: padidintą kruopštumą (grooming) ir vengimą atvirų erdvių. Tačiau kai mokslininkai slopino visą mikroglijų populiaciją — ir Hoxb8, ir ne-Hoxb8 ląsteles — gyvūnai elgėsi įprastai. Tokia prieštara paskatino hipotezę, kad šios dvi populiacijos gali turėti priešingas funkcijas ir viena kitą kompensuoti.
Norėdami tai patikrinti, tyrėjai pasirinko drąsią ir tiesmuką eksperimentinę strategiją: jie sukūrė peles be mikroglijų ir tuomet atskirai transplanto būdu atstatinėjo tam tikras mikroglijų populiacijas, stebėdami, kokį elgesį kiekviena iš jų sukelia. Toks pakartotinas perpilimas leido izoliuoti kiekvienos populiacijos poveikį elgsenai ir identifikuoti tarpusavio sąveikų principus.
Akceleratoriai ir stabdžiai atskirai
Kai pelėms buvo įvestos tik ne‑Hoxb8 mikroglijos, gyvūnai parodė ryškius nerimo požymius — tai buvo elgesio ekvivalentas „gazuojant iki dugno“. Padidėjęs valymas, hipervigilancija ir vengimas atvirų erdvių tapo pastebimi ir pasikartojantys. Priešingai, pelės, gavusios tik Hoxb8 mikroglijų pogrupį, išliko santūrios ir ramios, kas rodo dominuojantį slopinantį poveikį šios populiacijos. Svarbu tai, kad pelės, kurioms kartu buvo atkurtos abi populiacijos, elgėsi tiek, kiek tolygiai ir subalansuotai: stabdys neutralizavo akceleratorių, taip užkertant kelią nuolatiniam nerimo režimui.
Šie rezultatai paskatino vyresnįjį tyrimo autorių Mario Capecchi, PhD, teigti, kad abi mikroglijų populiacijos kartu nustato adekvatų nerimo lygį, pritaikant elgesį prie aplinkos sąlygų. Anot Capecchi, „kartu jos nustato tinkamą nerimo lygį, reaguodamos į tai, kas vyksta pelės aplinkoje“ — tai aiškus pavyzdys, kaip imuninės ląstelės gali aktyviai reguliuoti elgesį.
Donn Van Deren, PhD, pagrindinis tyrimo autorius
Kodėl tai keičia mūsų supratimą apie nerimo biologiją
Dauguma psichiatrinių vaistų taiko neuroninius signalizacijos kelius: serotoninas, dopaminas, GABA ir kt. Nauji atradimai rodo, kad smegenų imuninės ląstelės nėra pasyvūs stebėtojai — jos gali būti aktyvūs elgesio reguliatoriai. Jeigu panašios mikroglių potipos ir jų grandinės egzistuoja žmonėse — o tyrėjai pažymi, kad žmonėms taip pat pastebima įvairi mikroglijų įvairovė — kai kurios nerimo formos gali kilti dėl imuniteto populiacijų disbalanso, o ne vien dėl klasikinių neurotransmiterių trūkumų.
Tai nereiškia, kad mikroglijos pakeičia neuronus kaip pagrindinius nuotaikos reguliavimo veikėjus; greičiau tai prideda papildomą sluoksnį: imuninė–neuroninė sąveika, kuri tikslina elgesio atsakus. Be to, tai suteikia pagrįstą mechanizmą, kodėl nerimas kai kuriems žmonėms gali staiga išaugti — prarandant stabdančią mikroglijų populiaciją arba turint peraktyvią „akceleratoriaus“ grupę sistema gali peršokti į nuolatinį padidėjusį budrumą ir vengimą.
Galimi terapijų ir diagnostikos keliai
Transliacija į žmogaus gydymą užtruks. Vis dėlto konceptualios implikacijos yra reikšmingos. Gydymo strategijos galėtų siekti stiprinti smegenų stabdančias mikroglijas, slopinti peraktyvias akceleratoriaus mikroglijų grupes arba koreguoti signalizaciją tarp šių potipių. Galimos priemonės apima mažas molekules, kurios moduliuoja mikroglijų funkciją, tikslingas imunoterapijas arba, tolimu ateities scenarijumi, ląstines terapijas, skirtas atstatyti tinkamą imuninį balansą smegenyse.
„Mums iki gydymo sprendimų dar toloka,“ sako Donn Van Deren. „Tačiau ateityje būtų įmanoma taikyti labai specifines smegenų imuninės ląstelės populiacijas ir taisyti jas farmakologinėmis arba imunoterapinėmis priemonėmis. Tai reikštų esminį poslinkį neuropsichiatrinių sutrikimų gydyme.“ Tokios perspektyvos reikalautų naujų vaistų platformų, saugių taikymo metodikų ir griežtų translacijinių tyrimų.
Mokslinis kontekstas ir atviri klausimai
- Mokslininkams dar reikia išaiškinti mechanizmus, kuriais Hoxb8 ir ne‑Hoxb8 mikroglijos veikia priešingai: ar jos išskiria skirtingas signalines molekules (citokinus, augimo faktorius), ar apkarpo skirtingas sinapses, ar įtraukia skirtingas neuronines grandines ir receptorius?
- Kaip aplinkos stresoriai, perinataliniai ir vystymosi veiksniai bei genetika veikia mikroglijų populiacijų pusiausvyrą? Ar ankstyvoji infekcija, lėtinė uždegiminė būsena ar mitybos pokyčiai lemia ilgalaikes korekcijas mikroglijų balansui?
- Ar periferiniai imuniniai įvykiai (infekcija, sisteminė uždegiminė reakcija) gali pertvarkyti smegenų mikroglijų „akceleratoriaus–stabdžio“ pusiausvyrą ir tokiu būdu inicijuoti arba pabloginti nerimą?
Atsakymai į šiuos klausimus reikalauja molekulinio profilavimo (pvz., vienaląstės (single-cell) transkriptomikos), grandinių žemėlapių sudarymo (circuit mapping), optogenetikos eksperimentų, imuninės biologijos tyrimų ir žmogaus audinių studijų, siekiant patvirtinti rūšų paraleles. Taip pat reikalingi longitudinaliniai (ilgalaikiai) stebėjimai, kad būtų galima susieti mikroglijų dinamika su elgesio fenotipais ir aplinkos pokyčiais.
Ekspertų įžvalga
„Šis tyrimas perkelia nerimą kaip neuroninį defektą į platesnį neuroimuninį dialogą: tai ne vien tik neuronas, kuris „sugeda“,“ sako dr. Laura Mendes, (fikcinė) neuroimunologė ir mokslo komunikatorė. „Jeigu galėsime žemėlapiuoti, kuriuos sinapsinius ryšius kiekviena mikroglijų potipė taiko ir kaip jos moduliuoja neurotransmiterių sistemas, galime kurti itin specifiškas intervencijas. Tokios priemonės galėtų atkurti pusiausvyrą turėdamos mažiau sisteminių pašalinių poveikių nei plačiajuosčiai veikiantys medikamentai.“
Mario Capecchi, PhD, vyresnysis tyrimo autorius, žymi diagramas apie mikroglijas smegenų lentose.
Ką tai reiškia pacientams ir tyrėjams
Gyvenantiems su nerimo sutrikimais, šie rezultatai yra ankstyvas, bet viltingas žingsnis. Jie siūlo naujus biomarkerius ir gydymo tikslus už tradicinio neurotransmiterių rėmo. Pacientų diagnostikos arsenalas galėtų išsiplėsti: protonų emisijos tomografija (PET) su imuniniais žymenimis, vienaląstės analizės, genetiniai profiliai ar skysčių biomarkeriai, rodantys mikroglijų aktyvumo ir potipių balansą, gali tapti naujais diagnostikos alatūrais.
Tyrėjams šis darbas atveria perspektyvų kryžkelę tarp imuninės biologijos, genetikos ir elgesio neurobiologijos. Kombinuojant genetinius instrumentus (pvz., pogrupius specifinius žymeklius), vienaląstę transkriptomiką, proteomiką ir elgesio testus, bus įmanoma paversti šią koncepciją praktiškomis diagnostinėmis priemonėmis ar tiksliomis terapijomis. Iki tol atradimas primena, kad smegenų imuninė sistema atlieka dinamišką ir kartais lemiamą vaidmenį formuojant, kaip mes jaučiamės ir reaguojame.
Apibendrinant, šis tyrimas išplečia neurobiologinį modelį, kuriame nerimas gali būti suprantamas kaip dinaminė imuninio ir neuroninio tinklo savybė, o ne vien tik neurotransmiterių disbalanso pasekmė. Tai atveria svarbias tyrimų kryptis — nuo imuninio žymėjimo ir vienaląstės analizės iki imuninės ląstelės taikomų gydymo strategijų — ir skatina permąstyti, kaip kuriame diagnostiką bei gydymą neuropsichiatrinėms ligoms.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą