Kolagenas ląstelėse: kaip skysti lašeliai pakeičia supratimą

Kai Barselonoje dirbantis postdokas pirmą kartą pažvelgė pro mikroskopą ir pamatė ryškius, sferinius spiečius, niekas nesitikėjo, kad stebi gausiausią organizmo baltymą, sulaužantį visus ląstelių biologų dešimtmečiais laikytus principus.

Ilgai kolagenas vaizduotas kaip kieta molekulinė virvė, standus strypas, kuris susipina į skaidulas, suteikiančias odai, kaulams ir sausgyslėms tempimo stiprį. Šis vaizdas teisingas už ląstelės ribų. Tačiau viduje, kur kolagenas susidaro, nauja gyvų ląstelių vaizdinė medžiaga iš Center for Genomic Regulation (CRG) Barselonoje atskleidžia kitokią realybę: kolagenas susijungia į minkštus, skystiems lašams panašius kondensatus, kurie plūduriuoja, sujungiami ir skyla kaip aliejus vandenyje.

Atrastas nėra tik įdomybė. Ji išsprendžia seną dydžio problemą. Išvalytas kolagenas gali išsitempti šimtus nanometrų, tuo tarpu vezikulės, pernešančios baltymus sekretoriniu keliu, yra tik keliasdešimt nanometrų skersmens. Kaip milžiniški strypai prasikomščia pro mažyčius pernešėjus? Galbūt jie to niekada nedaro. Vietoje to pirmtakas, prokolagenas, ypač I tipo, kuris sudaro didžiąją kolageno dalį organizme, panašu, kad formuoja kondensatus endoplazminiame tinklelyje (ER), tai yra koncentruotos skystos erdvės, elgiančios kaip lašeliai.

Žmogaus kepenų ląstelės, kuriose matyti kolageno lašeliai ląstelės viduje (žali spiečiai), pritvirtinti TANGO1 (magenta), o ekstraląstelinių kolageno skaidulų tinklas matomas kaip aplinkinė struktūra. Ląstelių branduoliai nudažyti mėlynai.

Stebint šiuos lašelius, jie demonstruoja tipišką kondensatų elgseną: teka, susilieja ir keičiasi molekulėmis su aplinka. Jie pritraukia specifinius chaperonus, atpažįstančius teisingai sulankstytą kolageną, o ne netinkamai susiformavusių baltymų ženklus, skirtus ląstelės utilizacijai. Kitaip tariant, tai yra funkcinės pakavimo vienetai, o ne atliekų krūvos.

Tai aiškus pastebėjimas privertė komandą pergalvoti, kaip kolagenas eksportuojamas. Jei kolagenas yra lašelis, o ne kietas strypas, jo nereikia kišti į mažą vezikulę. Vietoje to tyrėjai siūlo "skysčio ekstrudavimo" modelį: įsivaizduokite klampų kolageno lašelį prispaustą prie ER išėjimo vietos. Fizikinės jėgos, tokios kaip kapiliarinis poveikis arba spaudimo tipo perdavimas, galėtų leisti skystajai fazei pratekėti per angą ir patekti į kitą kompartmentą. Paprasta fizika, pritaikyta biologijai.

TANGO1, baltymas, atrastas toje pačioje laboratorijoje prieš du dešimtmečius, vaidina svarbų vaidmenį kaip pririšimo linija. Kai TANGO1 pašalinamas, lašeliai vis tiek susidaro, tačiau jie nebeužsikuria ten, kur krovinys palieka ER, ir sekrecija sumažėja. Tai rodo, kad TANGO1 neveikia kaip klasikinis receptorius, prisitvirtinantis prie vienos molekulės; jis, atrodo, pririša visą lašelį prie išėjimo vietos, kad kondensatas galėtų išsiskleisti ir būti perduotas.

Mikroskopo vaizdas, kuris lėmė atradimą, rodantis kepenų ląsteles, intensyviai gaminančias kolageną, su žaliai matomomis lašelio formos struktūromis.

Viduje ląstelėje kolagenas yra lankstus, tai skystas kondensatas, o ne iš anksto suformuota skaidula.

Ši vizija turi elegancijos. Skysta būsena apsaugo ląstelę. Jei kolagenas polimerizuotųsi į kietas skaidulas ER viduje, tai užkimštų gamyklą ir nužudytų ląstelę. Palaikydama prokolageną skystą ir atskirtą, ląstelė saugiai gali organizuoti labai didelius struktūrinius krovinius, kol jie pasiekia ekstraląstelę, kur pageidautina ir gyvybiškai svarbu vyksta surinkimas į standžias skaidulas.

Padariniai siekia toliau už vien tik smalsumą. Fibrozė, ar tai būtų kepenų, plaučių ar odos, ir tam tikros vėžio formos priklauso nuo perteklinės kolageno nuosėdos. Navikai kuria tankias kolageno matricų struktūras, kurios apsaugo vėžio ląsteles nuo chemoterapijos ir imuninės reakcijos. Jei kolageno eksportas priklauso nuo lašelių ir jų sąveikos su TANGO1, atsiranda nauji terapiniai taikiniai: destabilizuoti kondensatus, trukdyti jų pririšimui arba kitaip blokuoti ekstrudavimo procesą. Viską kol kas galima tik spėlioti, tačiau idėja yra įtikinama.

Barselonos komanda lieka atsargi. Skysčio ekstrudavimo idėja yra hipotezė, paremta vaizdavimu ir biofizika; ji vis dar reikalauja tiesioginio perdavimo proceso vizualizavimo ir patvirtinimo visose audinių struktūrose. Kiti žingsniai aiškūs: išplėsti eksperimentus iki pelių modelių, stebėti kolageno eksportą gyvame audinyje ir tirti, ar trukdymas lašelio formavimuisi keičia fibrozės eigą ar naviko standumą.

Mokslas kartais pažengia pakeitęs tai, kaip vaizduojame dalykus. Šešiasdešimt metų kolageno mentalinis vaizdas buvo virvė. Šiandien ta virvė labiau primena lašelį, minkštą, organizuotą paketą, leidžiantį ląstelėms atlikti savo darbą nekenkiant sau. Jei šis požiūris išliks, jis atvers naują kampą ligoms, susijusioms su pertekliniu kolagenu, ir užduos paprastą, modernų klausimą: ar galime išlaisvinti biologiją taikydami fizikos principus?