Sugadintas fermentas: GRK2, mitochondrijos ir Alzheimerio

Mažas, pažeistas fermentas gali sabotuoti smegenų jėgaines ir stumti neuronus link žlugimo. Tai provokuojanti išvada, pateikta ETH Ciuricho vadovaujamos grupės, kuri atsekė netikėtą įvykių grandinę nuo neteisingai susivyniojusio baltymo iki energijos stokojančių smegenų ląstelių ir, kas svarbu, parodė, kad šį procesą galima sutrukdyti pelėse.

Nuo įprasto sargo iki molekulinio sabotuotojo

GRK2, trumpinys nuo G baltymu susijusių receptorių kinazės 2, dažniausiai padeda ląstelėms valdyti stresą ir palaikyti signalizacijos balansą. Galite įsivaizduoti jį kaip eismo pareigūną ląstelės atsakuose. Tačiau baltymai kartais pasimeta. Tyrėjai aptiko modifikuotą, neaktyvią GRK2 formą, kuri neatlieka savo apsauginių funkcijų. Vietoje to ji kaupiasi prie mitochondrijų, organelių, kurios generuoja didžiąją dalį ląstelės energijos.

Tyrėjai ištyrė tiek Alzheimerio ligos pelių modelius, tiek žmogaus smegenų audinių mėginius, ieškodami aktyvios ir neaktyvios GRK2 bei jų tolesnių poveikių. Jie rado gausų kiekį neaktyvios formos paveiktuose neuronuose abiejų rūšių. Pelėse ta deformuota GRK2, regis, pagreitino amiloid-β peptido gamybą, ilgai siejamą su Alzheimerio patologija.

Išsamūs ląsteliniai tyrimai atskleidė, kaip vystosi pažeidimai. Neaktyvūs GRK2 baltymai susikaupia į agregatus. Šie agregatai prisitvirtina prie mitochondrijų ir trukdo jų funkcijai. "GRK2 agregatai užkemša mitochondrijų poras, sumažina joms tiekiamos energijos kiekį ir sukelia streso būseną ląstelėse", sako Ursula Quitterer, molekulinė farmacologė iš ETH Ciuricho.

Energijos nepakankamumas, augantis stresas ir žalingas ratas

Kai mitochondrijos praranda efektyvumą, ląstelės sunkiai tenkina energijos poreikius. Neuronai ypač pažeidžiami, nes jie veikia dideliu, pastoviu energijos kiekiu. Energijos trūkumas sukelia streso atsakus, kurie, tyrimo duomenimis, skatina dar daugiau neaktyvios GRK2 formos gamybos. Tai sukuria teigiamą grįžtamąjį ryšį: daugiau disfunkcinės GRK2 dar labiau sutrikdo mitochondrijų veiklą, o tai savo ruožtu sukelia daugiau pažeidimų ir didesnį amiloid-β kaupimąsi.

Aiškinti priežastį ir pasekmę Alzheimerio ligoje yra itin sudėtinga. Plokštelės, sukti mazgai, uždegimas, kraujagyslių pokyčiai ir medžiagų apykaitos sutrikimai visi buvo įvardyti kaip dalyvaujantys. Kas daro šį tyrimą reikšmingą, tai jo dėmesys konkrečiai kinazei, kuri anksčiau nebuvo giliai nagrinėta Alzheimerio kontekste, ir mechanizmui, jungiančiam baltymų neteisingą susivyniojimą su mitochondrijų sutrikimu bei amiloidine biochemija.

Junginys 10: pertraukimas grandinės pelėse

Atsižvelgę į šią mechanistinę įžvalgą, tyrėjai sukūrė mažą molekulę, kurią pavadino Junginiu 10. Ląstelių kultūrose ir pelėse Junginys 10 užkirto kelią neaktyvios GRK2 agregacijai. Rezultatas: mitochondrijos atgavo funkciją, amiloid-β kiekiai sumažėjo, o neuronų sveikata pagerėjo. Gyvūnams kognityvinio nuosmukio progresas sulėtėjo. Komanda taip pat pranešė apie ankstyvus sisteminio anti-senėjimo požymius kituose organizmo audiniuose.

Pakeitimas nėra menkas. Dabartiniai patvirtinti Alzheimerio gydymo vaistai paprastai taikosi į neuromediatorių sistemas arba siekia pašalinti amiloidą ir turi ribotą klinikinį poveikį. Junginys 10 veikia kitu kampu: jis išsaugo mitochondrijų kompetenciją sustabdydamas žalingo fermento kaupimąsi.

Autoriai įspėja, kad lieka daug kliūčių. Junginys 10 kol kas yra eksperimentinis įrankis. Reikia kruopščiai ištirti toksikologiją, dozes, patekimą per kraujagyslių-smegenų barjerą ir efektyvumą įvairiuose žmogaus audiniuose. Ir nors pelių modeliai suteikia svarbių užuominų, žmogaus smegenys yra sudėtingesnės ir labiau įvairuoja.

Tyrėjai pabrėžia, kad reikia papildomo patvirtinimo didesnėse žmogaus audinių kolekcijose ir papildomų priešklinikinių bandymų, prieš svarstant bet kokius klinikinius tyrimus. Vis dėlto rezultatas atveria naują terapinę kryptį: nukreipti GRK2 ir jos sąveikas su mitochondrijomis kaip dalį daugiapakopės strategijos prieš demenciją.

Ekspertų įžvalga

"Šis darbas yra įdomus, nes jis sujungia baltymų neteisingą susivyniojimą, mitochondrijų disfunkciją ir amiloidinę biologiją į vieną grandinę, į kurią dabar galime eksperimentaliai įsikišti", sako dr. Elena Moreno, neurologijos tyrimų vadovė viename Europos neurodegeneracijos institute. "Net jei Junginys 10 pats niekada netaps vaistu, koncepcija užkirsti kelią fermento agregacijai prie mitochondrijų suteikia mums naują kryptį vaistų atradimui."

(Tyrėjams pavyko sustabdyti neaktyvios GRK2 (kairėje) kaupimąsi su Junginiu 10 (dešinėje). 

Pasekmės ir tolesni žingsniai

Ką tai reiškia pacientams ar šeimoms, susiduriančioms su demencija šiandien? Ne greitus gydymo būdus. Tačiau tai pakeičia mokslininkų požiūrį į ligos puolimą. Nukreipimas į GRK2 sukeltus mitochondrijų pažeidimus galėtų papildyti strategijas, mažinančias amiloidą, slopinančias uždegimą ar saugančias sinapses. Kombinuojami gydymo metodai vis dažniau laikomi realiausiu keliu sudėtingoms ligoms, tokioms kaip Alzheimerio liga.

Tyrėjams prioritetai apima tikslų struktūrinių pokyčių žemėlapį, kurie paverčia GRK2 iš apsauginės į toksišką formą, optimizuotų molekulių su vaistams būdingomis savybėmis atranką ir žmogaus audinių analizės plėtrą, kad suprastume, kaip plačiai ir nuosekliai šis mechanizmas pasireiškia tarp pacientų.

Išvada

ETH Ciuricho atliktas tyrimas nutiesia aiškią liniją nuo neteisingai susivyniojusios kinazės iki mitochondrijų gedimo ir amiloidinio kaupimosi, taip pat pateikia koncepcijos įrodymą, kad farmakologinis įsikišimas gali sulėtinti šiuos procesus gyvūnuose. Tai prideda perspektyvų naują tikslą Alzheimerio ligos tyrimų laukui ir naują argumentą terapijoms, kurios saugo ląstelių energiją kaip būdą apsaugoti senstančias smegenis.