7 Minutės
Įsivaizduokite laukiamąją, kurioje kraujo grupė nebe nusprendžia, kas greičiau gauna inkstą. Greitai. Tokį pažadą teikia nesenas laboratorinis pasiekimas: mokslininkai paverčiai A tipo inkstą tuo, ką vadina fermentu konvertuotu O tipu (enzyme-converted type O, ECO) — iš esmės inkstu, nuo kurio nuplauti cukriniai žymenys, darantys jį atpažįstamą kaip A tipą. Tikslas yra paprastas ir didžiulis: praplėsti suderinamumą, kad daugiau pacientų galėtų gauti transplantacijas anksčiau.
Kaip veikia konversija ir ką išbandė mokslininkai
Kraujo grupės priklauso nuo mažyčių cukrinių molekulių, vadinamų antigenais, kurios puošia ląstelių ir audinių paviršių glykanus ir glikoproteinus. Imuninė sistema šiuos molekulinius 'vardelius' skaito antikūnų pagalba. Jei ji susiduria su žyme, kurią atpažįsta kaip svetimą, gali prasidėti atmetimas. Komanda panaudojo fermentus — molekules, veikiančias kaip molekulinės žirklės, kruopščiai nukirpančias specifines cukraus liekanas — kad nukirptų antigenines A tipo grandinių dalis. Pašalinus tuos cukrus, organo paviršius efektyviai tampa be AB0 antigenų, primenantis O tipo profilį.
Tai nėra vien teorinis eksperimentas. Kanados ir Kinijos mokslininkų grupė paruošė fermentu konvertuotą O tipo (ECO) inkstą ir persodino jį į smegenų mirusio donoro kūną, kuriam buvo suteikta leidimas tyrimams. Organas veikė kelias paras. Tai nebuvo idealu: trečią paros dieną ėmė atsirasti ankstesnių A tipo žymių pėdsakai ir išryškėjo imuninė reakcija. Vis dėlto reakcija buvo švelnesnė, nei buvo tikėtasi, kas leidžia manyti, kad metodas skatina imuninę toleranciją, o ne provokuoja pilną atmetimą.
Mokslininkai paruošė fermentu konvertuotą O tipo (ECO) inkstą, paruoštą transplantacijai.
Kodėl tai svarbu ir kokia laukia tolimesnė kelionė
O tipo pacientai laukia ilgiausiai, nes O inkstai yra vertingi visiems: O yra universali kraujo donorų grupė raudonoms kraujo ląstelėms ir praktikoje O inkstai dažnai suderinami su kitomis kraujo grupėmis. Ši disbalansas yra mirtinas. Vien Jungtinėse Valstijose kasdien laukdami inksto transplantacijos miršta maždaug 11 žmonių. Daugelis laukia dėl O tipo organų.
Yra ir dabartinių sprendimų prieinamumo spragoms mažinti. Gydytojai gali desensibilizuoti recipiento imuninę sistemą arba atlikti kruopštų antikūnų šalinimą (pvz., plazmaferezę) prieš transplantaciją, tačiau šios procedūros yra sudėtingos, brangios ir rizikingos — ir dažniausiai reikalauja gyvo donoro bei laiko pasiruošti recipientui. Fermentinė donorinių inkstų konversija galėtų pakeisti skaičiavimus, išplėsdamas tinkamų mirusių donorų organų bazę be ilgų paruošiamųjų procedūrų.
Vis dėlto lieka keli moksliniai ir klinikiniai iššūkiai. Antigenų reekspresija po kelių dienų gali rodyti neišsamią pašalinimo procedūrą, ląstelių paviršiaus glikoproteinų apykaitą arba imuninės sistemos sukeliamą cukrų regeneraciją. Konversijos ilgalaikis patvarumas, galimi fermentų šalutiniai poveikiai ir netyčinės audinių modifikacijos rizika — visa tai reikalauja sistemingų tyrimų. Reguliacinės kliūtys ir didesni žmogiškieji tyrimai laukia prieš tai, kai ligoninės galės plačiai taikyti šią techniką.
Ši technologija dera su kitomis strategijomis, skirtomis mažinti organų trūkumą: ksenotransplantacija naudojant kiaulių inkstus, inžineriniai antikūnai atmetimo slopinimui bei patobulinti imunosupresijos protokolai. Kartu šios kryptys sudaro daugiabucį puolimą vienai problemai — per daug pacientų, per mažai organų.
„Tai reta akimirka, kai dešimtmečių molekulinės glikobiologijos tyrimai susitinka su klinikiniu poreikiu prie palatos“, — pastebėjo vienas tyrėjas, apibūdindamas, kaip bazinė fermentų chemija pagaliau bandoma žmogaus modelyje. Rezultatai yra ankstyvi, bet nukreipia link ateities, kur suderinamumas yra inžinerinis sprendimas, o ne laukimo dalykas.
Jeigu fermentinė konversija bus paverčiama patvari ir saugi plataus masto taikymui, laukiančiųjų sąrašai gali pasikeisti dramatiškai: daugiau tinkamų inkstų, trumpesnis laukimo laikas ir mažiau išvengiamų mirčių. Šis darbas primena, kad sprendimai klinikinėms krizėms dažnai randami mažuose, tiksliuose molekuliniuose pakeitimuose — vienas pjūvis fermentu, viena išsaugota gyvybė.
Pacientams ir gydytojams artimiausi metai bus lemiami: reikės didesnių klinikinių tyrimų, išsamių saugumo vertinimų ir kruopštaus stebėjimo, kad būtų galima įvertinti, ar šis molekulinis triukas gali virsti ilgalaike klinikine nauda.
Iki tol eksperimentas lieka viltingu koncepcijos įrodymu — po vieną fermento pjūvį.
Techninėse detalėse verta trumpai paaiškinti, kaip formuojasi AB0 antigenai ir kodėl jų pašalinimas gali pakeisti klinikinį suderinamumą. AB0 sistema priklauso nuo cukrinių struktūrų, pritvirtintų prie glikoproteinų ar glikolipidų ląstelių paviršiuje. A tipo antigenai turi papildomą N-acetilgalaktozaminą, o B tipo — galaktozę. Fermentai, naudojami konversijai, specializuoti tirpdyti arba nukirpti tik šias specifines cukraus liekanas, paliekant bazinį glikozidų karkasą nepažeistą. Tokia selektyvi veikla yra esminė: reikia išvengti platesnių glikoproteinų ar ląstelių struktūros pažeidimų, kurie galėtų pakenkti organo funkcijai.
Eksperimentiniai parametrai apima fermento tipą ir koncentraciją, apdorojimo trukmę, temperatūrą ir terpės sudėtį, taip pat skalę — ar procedūra atliekama ex vivo (išimamame organe) perfuzijos metu, ar kaip vienkartinis apdorojimas prieš transplantaciją. Dabartiniai bandymai dažniausiai naudoja ex vivo perfuziją, leidžiančią kontroliuoti aplinką ir stebėti inksto funkciją realiu laiku, kol fermentas reaguoja su paviršiaus glikanomis. Perfuzijos metu galima stebėti išskiriamų medžiagų kiekį, kreatinino ir kitų funkcinių rodiklių pokyčius, kas yra svarbu saugumui ir veiksmingumui įvertinti.
Imunologiniu požiūriu išlieka klausimų dėl antikūnų ryšio ir komplemento sistemos aktyvavimo. Net jei paviršiaus antigenai pašalinti, organizmo imuninė sistema gali reaguoti į pakeistus glikoproteinus arba į pažeistus audinius. Klinikinėje praktikoje svarbu stebėti tris pagrindines atmetimo formas: hiperūminį atmetimą (kuris įvyksta per minutes–valandas dėl cirkuliuojančių antikūnų), ūmų antikūnų tarpininkaujamą atmetimą (dėl naujai susiformavusių arba esamų antikūnų) ir lėtines formos, kurios gali pasireikšti per mėnesius ar metus. Eksperimentų rezultatai rodo, kad fermentinė konversija gali sumažinti hipersensityvumą iš karto po procedūros, bet antigenų atkūrimas gali vėl padidinti riziką vėlesnėse dienose.
Reguliacinė aplinka bus lemiama. Nacionalinės vaistų ir medicinos priemonių agentūros (pvz., FDA, EMA) reikalauja išsamių saugumo duomenų, įskaitant toksikologinius tyrimus, vietinį ir sisteminį poveikį bei ilgalaikį stebėjimą. Taip pat reikės standartizuotų gamybos procesų GMP aplinkoje, kad fermentai būtų gaminami patikimai ir saugiai. Klinikiniai tyrimai turės pereiti tradicinius etapus nuo mažiausio masto fazės I iki plataus masto fazės III, įrodant saugumą, efektyvumą ir reikšmingą klinikinį pranašumą prieš esamas praktikas.
Etiniai ir organizaciniai aspektai taip pat svarbūs: organų paskirstymo taisyklės, prioritetai laukiančiųjų sąraše ir donorų sutikimo procesai turės atspindėti naują technologiją. Jei fermentinė konversija taps patikima, transplantacijos centrai galės peržiūrėti alokacijos algoritmus, galbūt sumažindami pirmenybę O tipo recipientams arba sukuriant naujus kriterijus, kurie labiau optimizuotų organų panaudojimą visuomenės mastu.
Praktinė integracija klinikoje taip pat pareikalaus mokymo chirurgams ir transplantation teams apie naujus protokolus ex vivo perfuzijai, fermentų taikymui ir pooperaciniam imuninės sistemos stebėjimui. Tai apims ir inžinerinius sprendimus, tokius kaip perfuzijos aparatūra, laikymo terpės ir saugaus atliekų tvarkymo procedūros, nes fermentai ir jų metabolitai turi būti valdomi taip, kad nebūtų pavojaus aplinkai ar personalui.
Galiausiai, svarbu pabrėžti, kad fermentinė inkstų konversija nėra vienintelė viltinga kryptis. Ksenotransplantacija (pvz., kiaulių inkstai modifikuoti CRISPR technologija), inžinerinės imunomoduliuojančios terapijos (monokloniniai antikūnai, biotechnologijų produktai) ir patobulintos imunosupresijos schemos bus taikomos lygiagrečiai. Kiekviena iš šių strategijų turi savo privalumų ir apribojimų; tačiau kartu jos didina bendrą šansą sumažinti mirštamumą dėl organų trūkumo ir pagerinti transplantacijos prieinamumą.
Kol kas fermentinė konversija yra viltingas, bet dar eksperimentinis žingsnis. Jei tolesni tyrimai patvirtins jos saugumą ir patvarumą, ši technologija gali tapti viena iš kertinių priemonių sprendžiant organų krizinę situaciją. Iki tol reikalingi daugiašaliai tarptautiniai projektai, skaidrūs viešieji duomenys ir atsargus reguliacinis vertinimas — visa tai būtina, kad inovacija pasiektų ligonines ir pacientus saugiai bei efektyviai.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą