10 Minutės
Nauji stebimieji tyrimai rodo netikėtą naudą: pacientai, sergantys pažengusiu plaučių vėžiu arba metastatine melanoma, kurie netoli imunoterapijos pradžios gavo COVID-19 mRNA vakciną, gyveno žymiai ilgiau nei tie, kurie jos negavo. Šis atradimas, atliktas bendradarbiaujant Floridos universiteto ir MD Anderson vėžio centro grupėms, kelia naujų klausimų apie tai, kaip mRNA technologija gali sustiprinti vėžio gydymą ir poveikį imuninei sistemai.
Vėžio prevencija Vakcina Imunoterapija Kova Smūgis Bokso pirštinė Gydytojas
Ką tyrimas nagrinėjo ir kodėl tai svarbu
Tyrėjai peržiūrėjo daugiau nei 1 000 pacientų, gydytų MD Anderson centre 2019–2023 m., įrašus, sutelkdami dėmesį į asmenis, turinčius 3–4 stadijos ne smulkiųjų ląstelių plaučių vėžį (NSCLC) ir metastatinę melanomą, kuriems buvo skiriami imuninės kontrolės inhibitoriai (imunoterapija). Jie palygino rezultatus tarp pacientų, gavusių COVID-19 mRNA vakciną per 100 dienų prieš arba po imunoterapijos pradžios, ir tų, kurie šioje laiko tarpoje mRNA vakcinos negavo. Tokia retrospektyvinė prielaida leido įvertinti realaus pasaulio duomenis ir rasti galimas asociacijas tarp vakcinacijos laiko ir gydymo efektyvumo.
Rezultatai buvo ryškūs: paskiepyti pacientai parodė žymiai ilgesnį medianinį išgyvenamumą. Iš 180 pažengusio plaučių vėžio pacientų, gavusių mRNA vakciną per minėtą 100 dienų langą, medianinis išgyvenamumas buvo 37,3 mėnesio, palyginti su 20,6 mėnesio nepasiskiepijusių pacientų grupėje. Metastatinėje melanoma taip pat buvo pastebėtas ilgesnis išgyvenamumas — medianinis laikas pakilo nuo maždaug 26,7 mėnesio nepasiskiepijusių pacientų grupėje iki maždaug 30–40 mėnesių tarp paskiepytųjų, kai kurie pacientai tuo metu vis dar buvo gyvi. Šie skaičiai rodo potencialiai reikšmingą klinikinį signalą, tačiau svarbu pabrėžti, kad tai yra stebimieji duomenys, todėl priežastinis ryšys nėra galutinai įrodytas. Nepaisant to, klinikinės pasekmės gali būti didelės: jei mRNA vakcina nuosekliai sustiprintų imunoterapijos atsaką, tai galėtų pakeisti gydymo laiką, vakcinų vystymą ir klinikinių tyrimų dizainą onkologijoje.
Kaip mRNA vakcina galėtų paruošti priešvėžinę imuninę reakciją
Norint suprasti, kodėl COVID-19 mRNA vakcina gali padėti pacientams, verta trumpai peržvelgti pagrindinę imunologiją ir pastarųjų metų mRNA tyrimus. mRNA — yra informacinė RNR — perduoda ląstelėms nurodymus, kaip sintezuoti baltymus. Vakcinose mRNA yra įpakuojama į lipidines nanopartikules, kurios saugiai perduoda žinutę imuninėms ląstelėms ir skatina stiprią tiek įgimtą, tiek įgytą imuninę reakciją. COVID-19 pandemijos metu ši technologija sparčiai brendo ir dabar yra naudojama kaip platforma, pritaikoma kitoms ligoms, įskaitant vėžį.
Floridos universiteto (UF) tyrėjų, kuriuos vedė Elias Sayour, komandai rūpėjo „nonspecifinės" mRNA vakcinos — formulės, kurios plačiai aktyvuoja imuninę sistemą, o ne tikslingai orientuojasi į vieną vėžio antigene esantį baltymą. Gyvūnų modeliuose šių nonspecifinių mRNA vakcinų derinimas su imuninės kontrolės inhibitoriais — vaistais, kurie pašalina slopinančius stabdžius nuo imuninės sistemos — sukėlė stiprias antitumorines reakcijas. Mechanizmas, matyt, apima sisteminį imuninį aktyvavimą, kuris nukreipia imunines ląsteles iš imunoslopinčio naviko mikroaplinkos į limfoidinius organus, kur jos gali būti perpagrindžiamos, išplėtojamos ir vėl nukreiptos prieš naviką.
Ankstesni laboratoriniai duomenys kėlė praktinį klausimą: ar jau autorizuotos COVID-19 mRNA vakcinos, kurios taip pat stipriai stimuliuoja įgimtą ir adaptyvią imuninę sistemą žmonėms, gali sukelti panašų efektą pacientams, gaunantiems kontrolės taškų inhibitorių? Jei taip, tai leistų panaudoti esamas mRNA platformas kaip laikinus arba planuotus imuninius „primingus", siekiant pagerinti vėžio imunoterapijos atsaką.
Laboratoriniai duomenys patvirtina klinikinį stebėjimą
UF tyrėjai papildė pacientų duomenų peržiūrą kontroliuojamais eksperimentais su pelėmis. Šiuose priešklinikinėse studijose, derinant kontrolės taškų inhibitorius su mRNA vakcina, koduojančia SARS-CoV-2 spike baltymą, anksčiau atsparūs navikai pasikeitė į į gydymą reaguojančius navikus, sulėtėjo ar sustojo naviko augimas. Eksperimentai pateikia biologinį pagrindą: mRNA vakcina gali veikti kaip imuninė „uždegimo banga", mobilizuojanti imuninę sistemą, modifikuojanti naviko mikroaplinką ir pagerinanti imunoterapijos gebėjimą atrasti bei sunaikinti vėžio ląsteles. Tokie mechanistiniai duomenys sustiprina stebimojo tyrimo išvadas ir skatina tolimesnius tikslingus bandymus.
Elias Sayour, kairėje, dirba laboratorijoje.
Komanda taip pat palygino rezultatus su pacientais, gavusiais tradicines, ne-mRNA vakcinas. Pastebėta, kad pacientai, gavę įprastines gripo ar pneumokoko vakcinas, nerodė tokios pačios išgyvenamumo naudos, kas rodo, jog efektas gali būti susijęs būtent su mRNA platformos sukeliama imuninės sistemos aktyvacijos profilio specifika. Tai leidžia kelti hipotezę apie platformos biologinį unikalumą, susijusį su lipidinėmis nanopartikulėmis ir mRNA formuluotėmis, kurios gali skatinti tam tikras imuninio rekrūto ir aktyvacijos grandis, reikalingas efektyviam antitumoriniam atsakui.
Kas pelnė didžiausią naudą?
Įdomu tai, kad išgyvenamumo pranašumas buvo ryškiausias pacientams, kurių navikai turėjo molekulinių bruožų arba klinikinių istorijų, kurių paprastai tikėtumeisi atsparių imunoterapijai. Tai leidžia manyti, kad mRNA paskatinimas galėtų įveikti tam tikras atsparumo formos prieš kontrolės taškų blokadą, kas yra ypač vertinga pažengusios ligos atvejais, kai gydymo galimybės yra ribotos. Tokie rezultatai rodo potencialą praplėsti imunoterapijos naudingumo ribas pacientų populiacijose, kurios iki šiol reaguodavo prasčiau.
Kaip pažymėjo Duane Mitchell, M.D., Ph.D., stebėtos naudos mastas yra toks, kokio klinikai siekia su terapinėmis intervencijomis, ir jis reikalauja skubių prospektyvinių tyrimų. Tokie tyrimai turėtų būti suprojektuoti taip, kad atitiktų griežtus kontrolės, stratifikacijos ir saugumo reikalavimus, kad būtų galima tiksliai nustatyti, kurie pacientai ir kokiomis sąlygomis labiausiai pasinaudos mRNA vakcinacijos strategija.
Kiti žingsniai: atsitiktiniai tyrimai ir platesnis testavimas
Tyrėjai pabrėžė būtinybę atlikti atsitiktinai kontroliuojamą klinikinį tyrimą, kad būtų patvirtintas priežastinis ryšys. UF ir partneriai rengia didelį daugiašakį tyrimą per OneFlorida+ klinikinių tyrimų tinklą, kuris apima ligonines ir klinikas keliose valstijose. Jei rezultatas bus atkartojamas, tai galėtų paskatinti naujas strategijas: mRNA vakcinų skyrimą aplink imunoterapijos pradžios laikotarpį, nonspecifinių mRNA formulacijų optimizavimą, pritaikytą onkologijai, arba sukurti universalią „antimuno primingo" vakciną, veikiančią skirtingų vėžio tipų atveju. Tokie pokyčiai galėtų keisti gydymo protokolus, klinikinės praktikos rekomendacijas ir vakcinų kūrimo prioritetus onkologijoje.
Betsy Shenkman, Ph.D., paaiškino, kad OneFlorida misija yra perdėti akademinių laboratorijų atradimus į realų klinikinį rūpestį — tai esminis žingsnis atradimams, galintiems paveikti daugelio pacientų priežiūrą. Tokie translaciniai pastangos užtikrina, kad moksliniai rezultatai būtų išbandyti reprezentatyviose populiacijose ir pritaikyti sveikatos priežiūros infrastruktūrai bei dažnai pasitaikantiems klinikiniams scenarijams.
Elias Sayour (dešinėje) ir laboratorijos nariai peržiūri rezultatus.
Galimos pasekmės pacientams ir onkologinei praktikai
Pažengusiais vėžio atvejais net nedideli papildomi išgyvenamumo prailginimai yra reikšmingi pacientams ir jų šeimoms. Jei mRNA vakcinacija netoli imunoterapijos pradžios didintų atsako dažnį arba prailgintų išgyvenamumą pastebimu dydžiu, onkologai galėtų įtraukti vakcinacijos laiką į gydymo planavimą kaip papildomą intervensiją. Be laiko aspektų, tyrimas atkreipia dėmesį į platesnį mRNA platformų potencialą: inžineriniu būdu sukuriant imuninį aktyvatorių, mokslininkai galėtų projektuoti vakcinas, kurios pagerintų standartines terapijas be būtinybės pritaikyti juos prie kiekvieno naviko unikalių mutacijų. Tai gali reikšti ekonomiškai efektyvesnį, greičiau diegiamą požiūrį, leidžiantį pasiekti platesnę pacientų grupę.
Jeff Coller, Ph.D., mRNA tyrėjas Johns Hopkins universitete, apibūdino šį atradimą kaip dar vieną netikėtą naudą, išaugusią iš COVID-19 pandemijos metu greitai išvystytos mRNA technologijos. Ta pati platforma, kuri leido sukurti pandemijos vakcinas, dabar demonstruoja potencialą pertvarkyti vėžio imunoterapiją, atveriant kelią naujoms klinikinių strategijų parinktimis ir platforminiam požiūriui į imuninio atsako modulavimą onkologijoje.
Rizikos, pastabos ir mokslinis griežtumas
Taikytinos svarbios pastabos. MD Anderson/UF analizė yra retrospektyvi ir stebimieji duomenys gali turėti konfounderių — pavyzdžiui, skirtumų sveikatos būklėje, prieigos prie priežiūros arba kitų gydymų laike įtaką išgyvenamumo skirtumams. Tokie veiksniai gali iškreipti asociacijas, todėl randomizuotas kontroliuojamas tyrimas yra būtinas, kad būtų nustatyta, ar vakcina pati atsakinga už pagerėjusius rezultatus, ir kad būtų paneigtas šališkumo poveikis. Be to, reikia atidžiai įvertinti demografinius ir klinikinius skirtumus, tokius kaip amžius, komorbidumai, naviko molekuliniai žymenys ir ankstesni gydymai, kurie gali koreliuoti su tiek vakcinacijos statusu, tiek išgyvenamumu.
Saugumo stebėjimas bus centrinis būsimiems tyrimams. Nors mRNA vakcinos viešojo sveikatos mastu parodė gerą saugumo profilį, onkologiniai pacientai, gaunantys imunoterapiją, yra specifinė populiacija su sudėtingais imuninės dinamika. Tyrimų komandos privalo atidžiai stebėti su imunine sistema susijusius nepageidaujamus reiškinius (immune-related adverse events, irAEs), jų sunkumą, dažnį ir ilgalaikes pasekmes. Be to, reikalinga stebėti galimus sinerginius šalutinius reiškinius, kurie gali kilti derinant mRNA vakcinas su kontrolės taškų inhibitoriais, įskaitant autoimuninių reakcijų riziką ir organų toksiškumą.
Ekspertų įžvalgos
"Šis tyrimas atveria įdomią tyrimų liniją: ar plačiai aktyvuojantis imuninės sistemos stimulas gali padaryti imunoterapiją veiksmingesne įvairių navikų atvejais?", sako dr. Laila Fernandez, imunoonkologijos tyrėja didelėje akademinėje institucijoje. "mRNA platforma suteikia lankstų įrankį idėjai išbandyti. Jei atsitiktiniai tyrimai patvirtins signalą, mes galėtume pernaudoti esamas vakcinas arba kurti naujas nonspecifines formules, veikiančias kaip imuniniai primingai kartu su standartinėmis vėžio terapijomis."
Fernandez pridūrė, kad pacientų atranka, laikymas (timing) ir kombinacijos režimai bus pagrindiniai svertai, lemiantys, ar šis požiūris gali pereiti nuo intriguojančio stebėjimo prie standartinės priežiūros praktikos. Tikslingi biomarkeriai ir molekuliniai rodikliai taip pat bus būtini, norint identifikuoti pacientus, kuriems šis metodas gali būti naudingiausias.
Ko laukti toliau
Per artimiausius mėnesius ir metus onkologijos bendruomenė ieškos patvirtinimo atsitiktiniuose tyrimuose ir papildomuose realaus pasaulio duomenų rinkiniuose. Tyrėjai taip pat tirs molekulinius žymenis, kurie prognozuoja didžiausią naudą, apibrėš idealų vakcinacijos langą aplink imunoterapiją ir išbandys optimizuotas nonspecifines mRNA vakcinas, specialiai sukurtas perprogramuoti antitumorinę imuninę reakciją. Tokie tyrimai turėtų apimti ne tik biologinius ir imunologinius galų rezultatus, bet ir pacientų praneštus rezultatus, kokybę gyvenimo požiūriu bei ekonomiškumo analizę, kad būtų galima įvertinti praktinį diegimą klinikinėje praktikoje.
Pacientams ir gydytojams pagrindinė žinia — subalansuotas optimizmas: stebimieji duomenys rodo reikšmingą sąsają tarp COVID-19 mRNA vakcinacijos ir pagerėjusio išgyvenamumo dviejuose sunkiai gydomuose vėžio tipuose, o šią asociaciją palaiko įtikinama priešklinikinė biologija. Jei tai bus patvirtinta, rezultatas gali tapti praktišku ir prieinamu instrumentu, padedančiu sustiprinti gyvybę pratęsiančias vėžio terapijas. Vis dėlto svarbu, kad tolimesni tyrimai būtų gerai suprojektuoti, patvirtintų saugumą ir identifikuotų optimalias strategijas įvairioms pacientų grupėms.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą