6 Minutės
Nauji McGill universiteto tyrimai kelia iššūkį įsitikinimui apie dopaminą ir judėjimą. Vietoje to, kad dopaminas veiktų kaip momentinis judesių greičio ar jėgos reguliatorius, šie rezultatai rodo, jog dopaminas gali būti pagrindinis foninis veiksnys — toninė dopamino būsena, kuri leidžia judėjimui apskritai vykti. Tai svarbus pastebėjimas su tiesioginėmis implikacijomis Parkinsono ligos gydymui, neurologijos tyrimams ir vaistų kūrimui.
Pakreipimas mąstyme apie motorinę energiją
Keletą dešimtmečių neurologai ir neurofiziologai siejo dopaminą su motorine energija (motorine vigoru) — tai reiškia savanoriškų veiksmų greitį ir jėgą. Parkinsono liga pasižymi progresuojančiu dopaminerginių neuronų nykimu, kas kliniciškai pasireiškia sulėtėjusiais judesiais (bradikinezija), tremoru ir pusiausvyros sutrikimais. Šis ryšys tapo pagrindu gydymo strategijoms, kurių tikslas atkurti dopamino signalizaciją; garsiausias tokio gydymo pavyzdys yra levodopa, kuri iki šiol laikoma efektyviausiu simptominiu préparatu.
Tačiau minėtas McGill tyrimas, publikuotas Nature Neuroscience ir vadovaujamas Nicolas Tritsch iš Douglas tyrimų centro, siūlo alternatyvų paaiškinimą. Užuot veikęs kaip realaus laiko „dujų pedalas“, nustatantis, kaip greitai atliekamas kiekvienas judesys, dopaminas gali atlikti labiau „ alyvos“ vaidmenį: būtinas, kad sistema apskritai veiktų, bet ne momentinis signalas, lemiantis atskiro veiksmo stiprumą. Kaip pažymėjo Tritsch: „Mūsų rezultatai rodo, kad reikia pergalvoti dopamino vaidmenį judėjime. Dopamino atkūrimas iki įprasto lygio gali būti pakankamas judėjimui pagerinti. Tai gali supaprastinti mūsų požiūrį į Parkinsono ligos gydymą.“ Ši frazė atspindi idėją, kad toninė dopamino koncentracija suteikia leistinąją aplinką motorinei veiklai, o ne kiekvieno paspaudimo ar žingsnio momentinį „uždegimą“.
Kaip eksperimentas tikrino dopamino vaidmenį
Tyrėjų komanda realiu laiku fiksavo dopamino dinamiką, kol pelės vykdė paprastą motorinę užduotį — spaudė svorį turinčią svirtį. Tyrime buvo naudojamos jautrios dopamino signalo registravimo technologijos kartu su optogenetika — šviesa valdomu metodu, leidžiančiu labai tiksliai perjungti dopaminergines ląsteles į įjungtą arba išjungtą būseną konkrečiais veiksmo momentais. Optogenetika suteikia eksperimentinę kontrolę, leidžiančią imituoti arba slopinti greitus („faziškus“) dopamino sprogimus, susijusius su tam tikrais judesiais.
Fluorescencinės mikroskopijos vaizdas: pelės viduriniojo smegenų dopaminerginės ląstelės (žalios spalvos).
Jeigu greitos dopamino bangos tiesiogiai kontroliuotų judesių stiprumą, dirbtinis tų bangų stiprinimas arba slopinimas judesio momentu turėtų akivaizdžiai pakeisti greitį ar jėgą. Tačiau eksperimentiniai duomenys parodė ką kita: trumpalaikės manipuliacijos — net jei jos efektuodavo akivaizdžiai dopamino išsiskyrimui — neturėjo pastovaus poveikio atskirų paspaudimų energijai. Vietoje to tyrėjai nustatė, kad levodopa pagerino pelės judėjimo parametrus labiausiai pakeldama smegenų bazinį dopamino lygį — toninę dalį, kurią galima suprasti kaip pastovų, palaikomą signalą. Tai reiškia, kad embora (nors) faziški sprogimai yra susiję su tam tikromis funkcijomis ir informacijos apdorojimu, jie nebūtinai atlieka esminį lemiamą vaidmenį motorinės jėgos parametrų momentiniam nustatymui.
Implikacijos Parkinsono gydymui ir tyrimams
Toks persvarstymas perorientuoja kelis atvirus klausimus Parkinsono ligos tyrimuose. Jei judėjimo leidžiamasis veiksnys yra toninis dopamino prieinamumas, terapijos, stabilizuojančios šį toninį lygį, gali būti tokios pat arba net svarbesnės nei intervencijos, siekiančios imituoti faziškus sprogimus. Tai padėtų paaiškinti, kodėl levodopa — vaistas, didinantis bendrą dopamino kiekį smegenyse — išlieka tokia veiksminga gydant motorinius simptomus, net jeigu ji neatkuria įprastinių momentinių impulso modelių visose dopaminerginėse grandinėse.
Iš praktinės perspektyvos tai suteikia aiškesnį tikslą vaistų kūrėjams. Anksčiau bandyti dopamino receptorių agonistai dažnai sukeldavo nepageidaujamų reiškinių, nes jų poveikis būdavo platus ir apimdavo įvairias smegenų grandines, ne vien motorines. Atsižvelgiant į naują požiūrį, kryptingos strategijos, kurios atkurtų arba palaikytų tinkamą bazinį dopamino toną specifinėse motorinėse trajektorijose, galėtų sumažinti šalutinį poveikį ir tuo pačiu išlaikyti arba pagerinti klinikinius efektus. Tai reiškia, kad vaistų dizainas galėtų orientuotis į selektyvų transporto baltymų modulavimą, vietinius dopamino gamybos kelius arba neuromoduliacines technologijas, palaikančias toninį signalą neišprovokuojant plačių faziškų suaktyvinimų.
Ką tolimesni tyrimai turėtų atitikti?
Reikalingi papildomi tyrimai, kad būtų patikrinta, ar tokie principai iš pelės modelio tinka primatams ir žmonėms, ir kaip bazinis dopamino lygis sąveikauja su kitais neuromoduliatoriais bei grandinių lygmens pokyčiais Parkinsono ligos metu. Svarbu nagrinėti, kaip toninis dopaminas koreliuoja su klinikiniais rodikliais, pavyzdžiui, vaikščiojimo greičiu, stabilumu ir užduočių atlikimo nuoseklumu. Taip pat būtina įvertinti, kaip toninis ir faziškas dopamino komponentai prisideda prie kognityvinių aspektų, pavyzdžiui, motyvacijos ir dėmesio, kuriuos dažnai lydi motoriniai simptomai.
Klinikams ir vaistų kūrėjams tyrimas siūlo atgaivintą dėmesį terapijoms, kurios išsaugo toninį dopamino toną, ir biomarkeriams, atspindintiems bazinę — ne vien fazišką — dopamino funkciją. Tokie biomarkeriai gali būti molekuliniai, pvz., transporterio ar fermento aktyvumo rodikliai, arba funkcinių vaizdavimo indikatoriai, rodantys ilgalaikę dopamino prieinamumo prognozę. Be to, neuromoduliacinės procedūros (pvz., tikslinga giliųjų smegenų stimuliacija arba naujos kartos optogenetiniai metodai) gali būti optimizuotos ne tik tam, kad sukelti faziškus atsakus, bet ir tam, kad palaikytų pastovų toninį signalą konkrečiose motorinėse grandinėse.
Išvados
Perkeliant dėmesį nuo greitų dopamino sprogimų prie palaikančio bazinio dopamino vaidmens, šis tyrimas performuluoja mūsų supratimą apie motorinį valdymą ir siūlo tikslesnes gydymo strategijas Parkinsono ligai. Rezultatas yra aiškesnė mechanistinė nuotrauka: toninis dopaminas gali būti lemiamas „leidžiamasis“ veiksnys, suteikiantis sistemos būklę, leidžiančią judėti, o faziškos bangos gali atlikti papildomas informacines funkcijas, bet nebūtinai nustato kiekvieno atskiro veiksmo energiją. Tokia peržiūra gali atverti paprastesnį kelią link saugesnių ir veiksmingesnių terapijų, sutelkiančių dėmesį į basinių dopamino lygių palaikymą, selektyvų poveikį motorinėms grandinėms ir geresnį nepageidaujamų simptomų valdymą. Ateities tyrimai, apimantys žinduolių modelius, žmogaus neuroimaging tyrimus ir klinikines intervencijas, padės patikslinti, kaip geriausiai panaudoti šį požiūrį praktikoje ir vaistų kūrime.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą