7 Minutės
Tyrėjai atrado, kad imuninės ląstelės aktyviai nušluosto nuo savo paviršiaus cukrų turinčią dangą, leidžiančią joms prasiskverbti iš kraujo į uždegusią odą — tai subtilus molekulinis jungiklis, prisidedantis prie psoriazės vystymosi. Šis atradimas iš esmės peržiūri iki šiol vyravusias idėjas apie imuninį migravimą ir atveria naujas galimybes vystant terapijas, kurios tiksliau reguliuotų uždegimą ir imuninį atsaką.
Nauji moksliniai duomenys rodo, kad pačios imuninės ląstelės atsikratė savo cukrų gaubto, kad galėtų patekti į uždegimą patiriančią odą pacientams su psoriaze. Šis mechanizmas keičia ilgalaikes prielaidas apie ląstelių migraciją ligos metu ir atskleidžia anksčiau nepakankamai įvertintą priežastinį ryšį tarp paviršinių angliavandenių sluoksnio remodeliavimo ir uždegimo stiprinimo. Tokie atradimai sustiprina poreikį gilinti žinias apie glikokalikso biologiją, imuninių ląstelių ekstravazaciją ir galimus farmakologinius taikinius uždegiminių odos ligų gydyme.
Cukrinė danga su netikėta funkcija
Dauguma kraujagysles išorinėje pusėje dengiančių ląstelių turi tankų, želė pavidalo sluoksnį, vadinamą glikokaliksu — tai sudėtingų angliavandenių (glikanų) ir su jais susijusių baltymų bei lipidų tinklas. Iki šiol daugiausia dėmesio buvo skirta endotelio glikokaliksui kaip kraujagyslių apsaugos, signalizavimo reguliatoriaus ir ląstelių judėjimo ribotuvo rolėms. Nauja studija rodo, kad ir imuninės ląstelės ne tik turi savą glikokaliksą, bet ir aktyviai jį remodeliuoja arba nuima, kad palengvintų perėjimą pro kraujagyslių sieneles ir patekimą į audinį.
Imuninių ląstelių paviršiaus cukrų sluoksnio nuėmimas keičia fizinius bei molekulinius sąlyčio taškus tarp leukocitų ir endotelio. Pašalinus glikokaliksą, ląstelės tampa labiau lipnios prie endotelio ir lengviau prasiskverbia per tarpines ertmes arba per specialias transendotelines struktūras. Šis procesas, techniniu požiūriu vadinamas ekstravazacija (išėjimas iš kraujagyslės), yra būtinas tam, kad imuninės ląstelės pasiektų infekuotas ar pažeistas vietas. Tačiau lėtinė ar nekontroliuojama glikokalikso nuėmimo aktyvacija gali nulemti per didelį imuniteto patekimo į odą intensyvumą — būtent tai pasireiškia sergant psoriaze, kai neišnykstantis uždegimas ir imuninės ląstelės išlieka odoje, skatinančios pleiskanojimą ir raudoną, plokšteles primenančią bėrimą.
Kaip tyrimas pakeitė supratimą
Tyrimas, paskelbtas žurnale Science Signaling ir vadovaujamas dr. Amy Saunders (Lancaster University) bei dr. Douglas Dyer (University of Manchester), o pirmuoju autoriumi nurodant dr. Megan Priestley (dabar MIT), naudojo plataus spektro ląstelių ir molekulinius metodus, siekiant sekti glikokalikso remodeliavimą ant imuninių ląstelių uždegimo metu. Mokslininkai derino eksperimentinius modelius — in vitro transendotelines migracijos sistemas, srauto citometriją, imunofluorescenciją, glicomikos masių spektrometrijos analizę ir in vivo modelius — kad parodytų, jog glikokalikso praradimas nėra paprastas mechaninis nusidėvėjimas, o reguliuojamas, signalų priklausomas žingsnis, lemiantis ląstelių reakciją į uždegiminius dirgiklius ir jų migraciją į audinius, tokius kaip oda.
Komanda pateikė įrodymus, kad glikokalikso nuėmimas susijęs su specifinių fermentų aktyvacija ir su membranos receptorių pergrupavimu, kuris moduliuoja leukocitų elgesį. Tai reiškia, jog glikokalikso dinamika — pradedant glikanų struktūrų kompleksiškumu iki fermentinio apdorojimo — veikia kaip biologinis jungiklis, nukreipiantis imuninį srautą. Tokios išvados praplėčia supratimą apie uždegimines ligas, pabrėžiant, kad ne tik chemokinai ar citokinai reguliuoja ląstelių patekimo į audinius procesus, bet ir fizinės, paviršinės angliavandenių struktūros bei jų modifikacijos.
„Mums ypač įdomu, kad glikokaliksas ant imuninės ląstelės paviršiaus turi tokį reikšmingą vaidmenį“, — sakė dr. Saunders, pabrėždama, jog šio elgesio atpažinimas iš dalies perrašo imuninės migracijos istoriją. Dr. Dyer pažymėjo, kad tarptautinis bendradarbiavimas buvo esminis siekiant peržiūrėti ląstelių patekimo mechanizmus uždegiminių ligų kontekste, o dr. Priestley pridūrė, kad projektas padeda atkreipti tinkamą dėmesį į cukrų struktūras imuninės reguliacijos mechanizmuose.
Dr. Amy Saunders. Credit: Lancaster University
Pasekmės psoriazei ir platesnės terapinės galimybės
Glikokalikso nuėmimo supratymas išplečia terapinių intervencijų asortimentą. Dabar stipriai orientuojamės į priešuždegiminius vaistus, nukreiptus į signalines grandines — pvz., anti-IL-17 ar anti-IL-23 biologinius vaistus ir JAK inhibitorių klases, kurios slopina imuninės aktyvacijos kelius. Tačiau moduliuoti pačią glikokalikso dinamiką reiškia žvelgti į fizinių paviršiaus savybių reguliavimą: galima būtų užblokuoti arba slopinti fermentus, kurie trumpina arba pašalina specifines glikanų struktūras (pvz., sialidazės/neuraminidazės, heparanazės), arba kurti molekules, kurios stabilizuoja glikokaliksą ant leukocitų paviršiaus.
Tokia strategija leistų selektyviai sumažinti kenksmingą imuninį invaziją į audinius — t. y. sumažinti ląstelių, kurios maitina lėtinį uždegimą psoriazėje, patekimo apimtis — neblokuojant viso imuninio atsako. Tai svarbu, nes dabartinės plačiai imunitetą slopinančios terapijos padidina infekcijų riziką ir gali turėti sisteminių šalutinių poveikių. Priešingai, tikslinis glikokalikso reguliavimas galėtų apsaugoti nuo per didelio ląstelių kaupimosi odoje ir kartu išsaugoti gebėjimą kovoti su patogenais.
Be to, glikanų pokyčiai gali veikti kaip biomarkeriai: matomi viršutinio paviršiaus angliavandenių profiliai ar jų modifikacijos kraujo ar odos mėginiuose galėtų padėti nuspėti ligos paūmėjimus, prognozuoti gydymo atsaką arba tiksliau stratifikovati pacientus. Tai atveria kelią personalizuotai medicinai, kurioje reagavimo modeliai įterpiami į terapinį sprendimų priėmimą.
Kodėl tai skiriasi nuo esamų idėjų
Pagrindinis privalumas, kuriuo šis požiūris skiriasi nuo tradicinių strategijų, yra tas, kad jis keičia dėmesio centrą nuo vien tik signalizacijos slopinimo link fizinio ląstelių paviršiaus ir jo konformacijos valdymo. Tokia diferenciacija gali lemti mažesnį sisteminį imuninį susilpninimą ir geresnį lokalizuotą efektyvumą. Taip pat tai praplečia konceptualų lauką, leidžiantį tirti glikokalikso biomechaniką, glikanų struktūrų litų vaidmenį ląstelių adhezijoje bei mechanotransdukcijoje, kurie iki šiol nebuvo visiškai integruoti į uždegiminių ligų patologijos modelius.
Tyrėjai taip pat atkreipia dėmesį į įrankius, kurie leistų saugiai manipuliuoti šiuo procesu, pvz., vietinius molekulinius inhibitorius, nanoformules, arba antikūnus, nukreiptus prieš specifines glikanų modifikacijas. Bet bet kokia praktinė taikymo kryptis turi išspręsti saugumo, specifinumo ir pristatymo klausimus — ypač kai kalbama apie fermentų inhibitorius, kurie gali turėti platų poveikį kituose audiniuose.
Kas prisidėjo ir kas laukia toliau
Be vedančių laboratorijų, tarp bendradarbių figūruoja dr. Max Nobis (University of Manchester; anksčiau VIB-KU Leuven) ir profesorė Olga Zubkova (Victoria University of Wellington). Tolimesniuose etapuose mokslininkai planuoja išsamiau žemėlapiuoti molekulinius signalus, kurie inicijuoja glikokalikso nuėmimą, identifikuoti konkrečius fermentus ir receptorius, bei ištirti, ar panašūs mechanizmai veikia kitose uždegiminėse būklėse — pvz., uždegiminėse žarnyno ligose, reumatoidinėje artritoje ar astmoje.
Ateities tyrimai taip pat turės išbandyti farmakologines intervencijas preklininėse sistemose, įvertinti biodistribuciją, toksiškumą ir įrodymus, ar sėkminga manipuliacija glikokaliksu gali sumažinti ligos simptomus nepakenkiant bendram imuniniam atsakui. Svarbu pažymėti, kad nors moduliuojant paviršiaus cukrų sluoksnį galima pasiekti lokalizuotą efektą, visada reikalingas kruopštus poveikio audiniams ir sisteminis saugumo profilis vertinimas.
Galiausiai, šis darbas pabrėžia tarpdisciplininio požiūrio — imuninės biologijos, glycobiologijos, farmacologijos ir biomedicinos inžinerijos — svarbą. Tik jungtinės pastangos leis išversti molekulinius atradimus į saugias ir efektyvias terapijas pacientams.
Pacientams ir gydytojams praktinė žinia yra aiški: smulkios, dažnai nuvertinamos cukrų struktūros ant imuninių ląstelių paviršiaus gali lemiamai nukreipti uždegimą. Nukreipus šį „cukrinį jungiklį“, atsiveria nauja strategija — riboti perteklinį imuninį srautą į audinius ir tuo pačiu išsaugoti organizmo gebėjimą kovoti su infekcijomis. Tai gali padėti sukurti tikslingesnius, saugesnius gydymo protokolus žmonėms, kenčiantiems nuo psoriazės ir kitų uždegiminių ligų.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą