7 Minutės
Specialiai inžinerinės „jaunos“ imuninės ląstelės, gautos iš žmogaus indukuotųjų pluripotentinių kamieninių ląstelių (iPSC), atrodo atkuriančios dalį kognityvinės funkcijos ir smegenų ląstelių sveikatos senstančiuose pelėse, pagal naują Cedars-Sinai medicinos centro atliktą tyrimą. Tyrimas siūlo galimą ląstelinę kryptį kovai su amžiaus sukelta funkcijos regresija ir tam tikrais Alzheimerio ligos bruožais, nors išlieka svarbūs apribojimai ir reikalingi tolesni patikrinimai.
Why immune cleaners matter for aging brains
Mononukleariniai fagocitai yra mobilios imuninės ląstelės, kurios patruliuoja organizme ir pašalina atliekas bei žuvusias ląsteles. Smegenyse jų specializuota forma — mikroglijos — padeda reguliuoti uždegimą ir šalina suagregavusias baltymo sankaupas. Tačiau senstant šios „sanitarų“ populiacijos funkcionalumas mažėja: jos tampa mažiau efektyvios atliekant klarifikaciją (clearance) ir dažniau skatina uždegiminius atsakus. Toks derinys siejamas su kognityvinio funkcijos praradimu ir neurodegeneracinėmis ligomis, įskaitant Alzheimerio ligą.
How the researchers built a younger immune system
Vietoje jaunų kraujo perpylimo tyrėjų grupė, vadovaujama Cedars-Sinai mokslininkų, laboratorijoje sukūrė serijas mononuklearinių fagocitų iš žmogaus iPSC. iPSC yra perprogramuotos suaugusios ląstelės, kurias galima nukreipti diferenciacijai į įvairius ląstelių tipus, o tai suteikia atsinaujinantį ir konkrečiam pacientui pritaikytą terapinių ląstelių šaltinį. Tyrėjai injekavo šias inžinerines, jauninančias mononuklearines fagocitų linijas į vyresnes peles ir į peles, turinčias Alzheimerio panašią patologiją, siekdami išmatuoti, ar ląstelės gali paveikti kognityvinę funkciją, uždegimą ir neuroninę sveikatą.
Amyloidinių plokštelių (oranžinė) ir mikroglijų ląstelių (raudona) iliustracija tarp neuronų
Encouraging improvements — but not a cure-all
Elgesio eksperimentuose, pavyzdžiui, užduotyje, kur reikia nustatyti naujos objektų vietos (novel object location task), vyresnės pelės, gavusios laboratorijoje užaugintas imuninės kilmės ląsteles (tyrime vadinamas „Aging iMP“), rodė rezultatus, panašius į jaunesnių kontrolinių gyvūnų. Toks rezultatas rodo funkcinių pokyčių, susijusių su erdvine atmintimi, pagerėjimą. Be to, gydytose pelėse buvo pastebimi mikroglijų sveikatingumo požymiai: mažesnis pro-inflamatorių žymenų išraiškos lygis ir daugiau ramybės (homeostazės) požymių, kurie ilgainiui susiję su mažesne ląstelių pažeida ir geresne sinapsų veikla.
Tyrimo autoriai taip pat pranešė apie svarbų neuronų populiacijos — vadinamųjų mossy cells — išsaugojimą. Mossy cells yra hipokampo neuronų grupė, kuri dalyvauja atminties formavime ir erdviniuose atpažinimo procesuose; ji dažnai nyksta senstant ir Alzheimerio ligos eigoje. Pagrindinė autorė Alexandra Moser ir kolegos nurodė, kad gydytose pelėse ši neuronų grupė nenukrito, o tai yra plausibeli priežastis pastebėtam atminties pagerėjimui. Coautorius Clive Svendsen pasiūlė, kad tokia strategija gali būti praktiška alternatyva jaunų kraujo perpylimams: vietoj viso plazmos perdavimo laboratorijoje pagamintos imuninės ląstelės galėtų tiekti jauninančius veiksnius bei būti gaminamos pagal klinikinius standartus, kas svarbu gamyboje ir saugumo užtikrinime.
What actually reached the brain?
Reikšminga pastaba: injekuotos imuninės ląstelės, atrodo, tiesiogiai nesiskverbė į gyvūnų smegenis. Tai nukreipia prie netiesioginio mechanizmo: cirkuliuojančios jaunos mononuklearinės fagocitai greičiausiai išskiria naudingus baltymus, citokinus ar ekstraląstelines vezikules (mažus „siuntinius“, kurie perduoda signalus tarp ląstelių), kurie gali pereiti per kraujagyslių-barjerą arba veikti per periferinius signalus, moduliuodami bendrą imuninį tonusą. Tokios sisteminės į smegenis signalizacijos temos šiuo metu yra intensyviai tiriamos neuroimunologijos srityje, nes jos gali paaiškinti, kaip periferinė imuninė sistema veikia centrinę nervų sistemą be masinio ląstelių persiskverbimo.
Limitations and caveats
Nauda buvo ryškiausia natūraliai senstančiose pelėse; rezultatai Alzheimerio modelio gyvūnams buvo nuosaikesni. Reikšmingas Alzheimerio susijęs pažeidimas — įskaitant amyloid-β baltymo sankaupas ir tam tikrus sinaptinius defektus — nebuvo visiškai atstatytas. Šie rezultatai pabrėžia, kad ląstelinė terapija gali sušvelninti uždegimą ir pagerinti tam tikras funkcijas, bet negali automatiškai pašalinti visų patologinių žymių. Be to, labai svarbu pabrėžti, kad graužikų modelių rezultatai negarantuoja identiškų pasekmių žmonėms: žmogaus neurologinė biologija yra sudėtingesnė, o klinikinėje aplinkoje reikia įvertinti imuninį suderinamumą, ilgalaikį saugumą, dozavimo schemas bei administravimo būdą.
Pereinant nuo pirminių gyvūninių modelių prie klinikinių tyrimų reikės atlikti išsamius saugumo vertinimus: imunogeninio atsako riziką, galimą autoimuninių reakcijų sukėlimą, mutageniškumo ar nepageidaujamo diferenciacijos riziką iPSC kilmės ląstelėms, taip pat tikslinio ir netikslinio patekimo į įvairias organų sistemas analizę. Praktiniai klausimai apima ląstelių gamybą GMP (good manufacturing practice) sąlygomis, homogeninių terapinių populiacijų užtikrinimą, kokybės kontrolę ir tvarų tiekimą pacientams.
Potential path to therapy and future directions
Jei iPSC kilmės mononukleariniai fagocitai galėtų būti pagaminti iš paciento pačių ląstelių (autologinė terapija), jie galėtų išvengti kai kurių transfuzijų ar kaulų čiulpų transplantacijos komplikacijų, susijusių su imuninės suderinamumo problema. Autologinė gamyba sumažintų rejekcijos riziką ir galėtų suteikti personalizuotą sprendimą. Tyrėjų komanda siūlo, kad trumpalaikis sisteminis gydymas galėtų pakakti „perprogramuoti“ periferinę imuninę signalizaciją ir pagerinti kognityvinę funkciją, o tai atveria kelią tikslinėms ląstelių arba vezikulėmis grįstoms terapijoms, skirtoms amžiaus ir Alzheimerio susijusiai kognityvinei regresijai.
Be autologinių metodų, galimi ir allogeniniai sprendimai (universalesnės donorinės ląstelės), kurios būtų suredaguotos taip, kad sumažintų imunogeninį profilį ir palengvintų plataus taikymo gamybą. Tolesni žingsniai apima aktyvių molekulių identifikavimą, kurias išskiria inžinerinės ląstelės, ekstraląstelinių vezikulų funkcionalumo ir saugumo vertinimą kaip be ląstelės terapijos alternatyvą, bei didesnių preklininių modelių ir ankstyvųjų fazių klinikinių tyrimų parengimą. Jei būtų nustatytos specifinės molekulės ar faktoriai, jie galėtų tapti mažos molekulės vaistų ar biologinių preparatų taikiniais, kurie imituotų jauninančius signalus be tiesioginio ląstelių transfervimo.
Expert Insight
„Šis tyrimas pabrėžia imuninę sistemą kaip svertą smegenų atjauninimui“, sako hipotetinė neuroimunologė Dr. Lena Ortiz iš Brain Health instituto. „Net jei ląstelės fiziškai nepatenka į smegenis, periferinės imuninės ląstelės gali siųsti molekulinius signalus, kurie persubalansuoja uždegimą ir palaiko neuroninius tinklus. Dabartinis iššūkis yra tuos molekulinius signalus paversti pakartojamu ir saugiu gydymo metodu žmonėms.“
Where the research fits in the bigger picture
Šie radiniai prisideda prie augančio įrodymų bagažo, kad sisteminiai veiksniai — kraujyje cirkuliuojantys baltymai, imuninės ląstelės ir ekstraląstelinės vezikulos — daro įtaką smegenų senėjimui. Ankstesni eksperimentai parodė kognityvinį pagerėjimą, kai senesni gyvūnai gavo jauno kraujo ar kaulų čiulpų transplantacijas; dabartinis tyrimas išskiria mononuklearinius fagocitus kaip plausibilų mediatorį ir pateikia gamybai pritaikomą būdą atkurti tą poveikį. Tai suteikia vertingą hipotezę — ne visada reikia tiesiogiai šalinti kiekvieną patologinę plokštelę; kartais galima palaikyti smegenų mikroaplinką ir imuninį balansą, kad funkcija būtų išsaugota ilgiau.
Kiti ateities darbai apims aktyvių molekulių sekoskaitą, ištirti ekstraląstelinių vezikulų funkcines savybes kaip ląstelių neturinčias terapijas, ir vykdyti išsamius preklininius saugumo tyrimus. Jei molekuliniai mediatoriai bus identifikuoti, jie gali tapti taikiniais vaistams ar biologiniams preparatams, kurie imituotų jauninantį signalą be būtinybės transplantacijai. Nors iki klinikinių sprendimų gydant Alzheimerio ligą dar toli, šis tyrimas suteikia strateginį poslinkį: vietoj to, kad būtų siekiama vien tik visiškai pašalinti amyloidines sankaupas, palaikant smegenų imuninę aplinką ir parėmus neuronines atramines ląsteles galima išsaugoti funkciją ir atidėti nuosmukį.
Santrauka ir svarstymai praktikai: šio tipo ląstelinė terapija prisideda prie platesnio požiūrio į neurodegeneracinių ligų gydymą, kuriame dėmesys skiriamas ne tik patologinių žymių šalinimui, bet ir sistemos dinamikai, imuniniam tonusui ir neuroninei atsparai. Klinikinių taikymų perspektyvos priklausys nuo gamybos praktikų, saugumo įrodymų, ir gebėjimo identifikuoti arba sintetinti pagrindinius jauninančius mediatorius. Tolesni tyrimai turėtų būti daugiasluoksniai: funkciniai, molekuliniai, saugumo ir reguliavimo aspektai turi būti sprendžiami kartu, kad ši perspektyvi terapinė koncepcija galėtų pasiekti pacientus.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą