8 Minutės
Tyrėjai Ispanijos Neuromokslų institute (IN), bendrame Ispanijos Nacionalinio mokslinių tyrimų centro (CSIC) ir Miguel Hernández universiteto Elches (UMH) centre, praneša, kad organizmas naudoja dvi skirtingas molekulines sistemas šaltumo aptikimui. Oda daugiausia remiasi TRPM8 jonų kanalu, o vidiniai organai, tokie kaip plaučiai ir skrandis, priklauso nuo TRPA1. Ši funkcijų atskirtis padeda paaiškinti, kodėl vėsus vėjelis, šaltas oras kvėpavimo takuose ir ledinis gėrimas sukelia skirtingus pojūčius.
Šviesos sluoksnio mikroskopijos (light-sheet) vaizdas, rodantis TRPM8 jonų kanalo raišką pelės jutiminių ganglijų vystymosi metu, po audinių išvalymo iDISCO metodu.
Dviejų tipų receptoriai, du skirtingi šaltumo pojūčiai
Sensorinės biologijos srityje ilgą laiką šaltumo aptikimas buvo traktuojamas kaip vienas besitęsiantis kelias, tačiau nauji rezultatai paneigia tokį supaprastinimą. Odoje TRPM8 atlieka pagrindinį perdavimo vaidmenį – šis jonų kanalas yra stipriai jautrus aplinkos atšalimui, suprojektuotas užfiksuoti nedidelį temperatūros kritimą ir inicijuoti apsauginius elgesio atsakus, tokius kaip šiltesnės vietos paieška, raumenų drebėjimas arba elgesio adaptacijos. Tuo tarpu vidaus organuose mokslininkai nustatė, kad TRPA1 dominuoja visceralinių audinių šaltumo registracijoje. Tai reiškia, kad nerviniai signalai, sukurti atšalusio piršto paviršiaus dirginimo, yra perduodami ir koduojami kitaip nei signalai, kilę iš šalto oro įkvėpimo ar ledo gėrimo prisilietimo prie ryklės; šie skirtumai apima skirtingus jutiklių tipus, skirtingus ganglijus ir skirtingas aferentines keliones nervų sistemoje.
Šis atradimas praplečia mūsų supratimą apie termorecepciją (šaltumo ir šilumos jutimą) ir atskleidžia, kad organizmas naudoja audinių specifinius šaltumo receptorius (šaltumo receptoriai), kurie prisitaiko prie kiekvieno audinio funkcinių poreikių: odai – greitiems elgesio signalams, vidaus organams – homeostazinėms ir fiziologinėms reguliavimo grandinėms.
Eva Quintero, Pablo Hernández-Ortego, Ana Gómez del Campo, Félix Viana ir Katharina Gers-Barlag, IN CSIC-UMH tyrėjai.
Kaip tyrėjų komanda įrodė atskirus šaltumo kelius
Tiriant šiuos skirtingus šaltumo kelius, komanda taikė kelių tipų eksperimentinius metodus, kurie kartu suteikė išsamų funkcinį ir molekulinį vaizdą. Jie naudojo gyvų ląstelių kalcio vaizdavimą (live-cell calcium imaging) kartu su elektrofiziologiniais įrašais, kad stebėtų sensorinius neuronus, reaguojančius į temperatūros sumažėjimą. Tokiu būdu buvo galima tiesiogiai matyti šaltumo sukeltus kalcio pokyčius neuronuose ir lygiagrečiai registruoti jų elektrinę veiklą – potencialų, srovės srautus bei reagavimo laiko dinamiką.
Palyginimui buvo imami neuronai iš trigemininio (trigeminio) ganglijaus, kuris perduoda jutimus nuo veido bei galvos odos, ir iš vagalinių (vaginių) ganglijų, kurie perneša signalus iš vidaus organų. Tokia palyginamoji analizė leido atskirti somatinius ir viscerinius aferentinius kelius. Be to, farmacologiniai blokatoriai, selektyviai slopinantys TRPM8 arba TRPA1, padėjo nustatyti, kurie jonų kanalai lemia šaltumo atsakus kiekvienoje neuronų populiacijoje. Naudojant šiuos selektyvius inhibitorius, tyrėjai galėjo laikinai „išjungti“ vieną ar kitą kanalą ir stebėti, kaip keičiasi reagavimo amplitudė, slenkstis ir adaptacija.
Genetiniai eksperimentai dar labiau sustiprino išvadas: pelės, genetiškai neturinčios TRPM8, rodė sumažėjusius šaltumo atsakus odoje susijusiuose neuronuose, tuo tarpu pelės be TRPA1 demonstravo sumažintą šaltumo jautrumą vidaus organų sujungtuose neuronuose. Tokie geno pašalinimo (knockout) modeliai parodė priežastinį ryšį tarp konkretaus jonų kanalo ir audinio funkcijos. Galiausiai geno raiškos analizės (pvz., qPCR, in situ hibridizacija, transkriptominės analizės) patvirtino, kad TRPM8 ir TRPA1 ekspresija skiriasi tarp sensorinių ganglijų, suderindamos molekulinę raišką su fiziologiniu veikimu.
Kodėl skirtingi audiniai reikalauja skirtingų šaltumo detektorių
Funkcija lemia formą: odos užduotis – stebėti išorines sąlygas ir inicijuoti greitus elgesio atsakus, kurie apsaugo visą organizmą. TRPM8 yra optimizuotas šiai funkcijai – jis reaguoja į aplinkai reikšmingą atšalimą, greitai aktyvuodamas aferentinius takus, kurie skatina šilumos paiešką, elgsenos pakeitimus arba autonominius atsakus. Tokiu būdu oda veikia kaip pirmoji gynybos linija prieš hipotermiją.
Priešingai, vidaus organai susiduria su kitokiais reguliavimo poreikiais: šaltumo aptikimas kvėpavimo takuose ar virškinimo trakte gali keisti kvėpavimo ritmą, kraujagyslių tonusą, virškinimo funkcijas ir refleksus, kurie labiau susiję su vidiniu homeostazės palaikymu nei su tiesioginiu „pabėgimo“ elgesiu. TRPA1 kaip audinių specifinis receptorius gali perteikti informaciją, kuri integruojama centrinėje nervų sistemoje kaip fiziologinės būklės pakeitimas, o ne tiesioginis išorės grėsmės signalas. Toks skirstymas tarp TRPM8 ir TRPA1 leidžia organizmui skirtis reaguoti į šaltį, atsižvelgiant į kontekstą ir biologinę paskirtį.
Félix Viana, IN Sensorinės transdukcijos ir nocicepcijos laboratorijos bendra-direktorius, pažymi: „Oda yra aprūpinta specifiniais jutikliais, leidžiančiais mums aptikti aplinkos šaltį ir pritaikyti gynybinius elgesius.“ Jis priduria: „Priešingai, šaltumo aptikimas organizmo viduje, atrodo, priklauso nuo kitokių sensorinių grandinių ir molekulinių receptorių, atspindinčių gilesnį fiziologinį vaidmenį vidiniame reguliavime ir atsakuose į aplinkos stimulus.“ Ši citata parodo, kaip evoliuciškai formuoti mechanizmai atitinka skirtingas biologines funkcijas.
Pasekmės medicinai ir fundamentaliam mokslui
Supratimas, kad TRPM8 ir TRPA1 atlieka audinių specifinius vaidmenis, atveria naujus kelius gydant šaltumo jautrumo sutrikimus. Neuropatijos, diabetinė neuropatija arba chemoterapija sukeltos nervų žalos dažnai lemia nenormalų šaltumo suvokimą, pasireiškiantį skausmingu šaltumo alodinizmu (cold allodynia) arba sumažėjusia geba aptikti pavojingai žemas temperatūras. Terapijos, kurios selektyviai moduliuoja ionų kanalus, dominuojančius konkrečiame audinyje, galėtų sumažinti šalutinius poveikius ir padidinti gydymo efektyvumą.
Pavyzdžiui, vietinės odos terapijos, tikslinančios TRPM8 modulaciją, galėtų palengvinti hipersensitiviteto simptomus odoje, tuo tarpu vaistai, orientuoti į TRPA1, galėtų būti naudingi gydant kvėpavimo takų ar virškinimo trakto diskomfortą, susijusį su šaltumu. Tokios strategijos reikalauja tikslesnio paskirstymo, farmakokinetikos ir saugumo įvertinimo, taip pat audinių specifinių pristatymo sistemų kūrimo.
Katharina Gers-Barlag, straipsnio pirmoji autorė, komentavo: „Mūsų išvados atskleidžia sudėtingesnį ir niuansuotesnį vaizdą, kaip skirtingų audinių sensorinės sistemos koduoja termalinę informaciją. Tai atveria naujus tyrimų kelius, kaip šie signalai integruojami ir kaip jie gali būti pakeisti patologinėse būklėse, pavyzdžiui, tam tikrose neuropatijose, kur šaltumo jautrumas yra sutrikęs.“ Ši pastebėjimas pabrėžia poreikį tolesniems tyrimams, kurie apjungtų molekulinius, ląstelinius ir elgesio lygius.
Darbas yra dalis platesnio tarptautinio pastangų tinklo, finansuojamo Human Frontier Science Program ir remiamo Ispanijos Nacionalinio mokslo ir technologijų tyrimų bei inovacijų plano, Severo Ochoa programos centrams ir Valencijos regiono vyriausybės. Šios bendradarbiavimo iniciatyvos siekia atsekti šaltumo suvokimo molekulines prielaidas įvairiose rūšyse, gyvenančiose ekstremaliose aplinkose, sujungiant molekulinę neuromokslą su ekologija ir evoliucija. Tokie tarpdalykiniai projektai gali padėti suprasti, kaip evoliucija formavo specifinius TRP kanalų vaidmenis įvairiuose taksonuose.
Ekspertų įžvalgos
Dr. Maria Torres, sensorinių neuronų mokslininkė, nedalyvavusi tyrime, paaiškina, kodėl ši išvada svarbi ne tik fundamentinei biologijai: „Šis tyrimas paaiškina, kodėl šaltis gali jaustis labai skirtingai. Klinikinėje praktikoje dažnai pasitaiko pacientų, kurių šaltumo jautrumas ribojasi vienu kūno regionu. Jei atsižvelgsime į tai, kad skirtingi nervai ir kanalai koduoja šaltį skirtingiems audiniams, tampa lengviau sukurti tikslines diagnostines bandymų paradigmas ir gydymo strategijas. Skirtumas tarp TRPM8 ir TRPA1 yra svarbi šios mįslės dalis.“
Tokios ekspertų pastabos pabrėžia, kad šio tipo molekuliniai atradimai gali turėti tiesioginį poveikį diagnostikai – pavyzdžiui, kuriant jutimo bandymo baterijas, skirtas atskirti somatinį ir viscerinį šaltumo jautrumą, arba kuriant biožymenis, rodancius specifinių TRP kanalų disfunkciją.
Išvados
Atrasta, kad oda ir vidaus organai naudoja skirtingus molekulinius šaltumo detektorius, keičia mūsų supratimą apie termalinę percepciją ir siūlo praktinius kelius sensorinių sutrikimų gydymui. Atžymėdami, kaip TRPM8 ir TRPA1 yra paskirstyti ir kaip jie funkcionuoja per jutiminius ganglijus, tyrėjai pateikė aiškesnį vaizdą, kaip nervų sistema registruoja ir reaguoja į temperatūrą.
Ateities studijos turėtų gilinti šių kelių tarpusavio sąveikas sudėtingose situacijose – pavyzdžiui, kai asmuo vienu metu kvėpuoja šaltu oru ir liečia šaltą paviršių – ir tirti, ar selektyvus šių kanalų moduliavimas gali palengvinti patologinį šaltumo jautrumą. Papildomi eksperimentai galėtų apimti atvirkštinės farmakologijos metodus, audinių specifinius genų redagavimo modelius, ilgalaikio poveikio tyrimus bei translacinius bandymus su žmonėmis, siekiant įvertinti galimą klinikinę naudą. Tokia daugiasluoksnė tyrimų strategija galėtų nuvesti prie tikslinių terapijų, skirtų šaltumo jutimo sutrikimams, bei geresnio supratimo apie tai, kaip mūsų organizmas prisitaiko prie aplinkos temperatūros svyravimų.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą