8 Minutės
Naujas polimeru pagrįstas vietinis gydymo būdas vieną dieną gali leisti žmonėms sergantiems diabetu tepti insuliną kaip kremą ar losjoną vietoje injekcijų. Neseniai atlikti laboratoriniai ir gyvūnų tyrimai rodo, kad odą praleidžiantis polimeras gali pernešti insuliną per odos barjerą, užtikrindamas gliukozės kiekio kraujyje kontrolę, palyginamą su injekcijomis, ir trukmę, trunkančią kelias valandas.
Kodėl transderminis insulinas buvo toks sudėtingas
Vaistų tiekimas per odą – transderminis pristatymas – yra patrauklus, nes jis yra neinvazinis, be skausmo ir paprastas vartoti namuose. Pleistrai ir kremai taip pat gali sušvelninti farmakokinetiką, išleisdami veikliąją medžiagą lėčiau nei adatos boliusas, todėl gali būti pasiekiama tolygesnė gliukozės kontrolė ir mažiau trumpalaikių pikų.
Tačiau oda yra sukurtas apsauginis barjeras. Išorinį sluoksnį, ragų sluoksnį (stratum corneum), sudaro negyvos ląstelės įterptos į lipidų turtingą matricą. Mažos, riebaluose tirpios (lipofiliškos) molekulės gali praslysti per šiuos lipidus ir difunduoti į organizmą; didelės, vandenį mėgstančios (hidrofiliškos) molekulės, tokios kaip insulinas, negali. Insulino molekulės yra per didelės ir per hidrofiliškos, kad mišktų su odos riebaliniu paviršiumi – jos tiesiog atsitrenkia į barjerą.
Be to, papildomi iššūkiai yra fermentinis ir imuninis atsakas odoje, biologinių molekulių stabilumas įprastinėje aplinkoje, ir tikslus veikimo greitis, kurį reikia suderinti su individualiais gliukozės svyravimais. Daugumai peptidų ir baltymų šiandien reikalingos subkutaninės injekcijos arba pompos, nes jos užtikrina patikimą įvedimą ir veikliosios medžiagos išlikimą iki vietos, kur ji gali pasiekti sisteminę kraujotaką.
Turning a chemical trick into a delivery system
Tyrėjai, vadovaujami Zhejiang universiteto komandos Kinijoje, prie problemos priėjo pasinaudodami kita odos savybe: jos natūraliu pH gradientu. Odos paviršius yra šiek tiek rūgštinis, o giliau sluoksniuose pH linksta prie neutralumo. Komanda sukonstravo polimerą, kurio krūvis keičiasi priklausomai nuo pH, todėl jis gali sąveikauti su odos lipidais paviršiuje ir vėliau atleisti savo krovinį, kai pasiekia neutralesnę audinio dalį po oda.
Polimeras, poly[2-(N-oxide-N,N-dimethylamino)ethyl methacrylate] (sutrumpintai OP), yra teigiamai įkrautas esant rūgščiam pH. Tas teigiamas krūvis padeda OP prilipti prie odos lipidų ir įterptis į išorinius sluoksnius. Kai konjugatas juda giliau, polimeras neutralizuojasi esant beveik neutraliam pH ir išlaisvina savo krovinį. Chemine jungtimi surišus insuliną su OP, susidaro konjugatas pavadinimu OP-I (kai kuriose ataskaitose – OP-1), ir hormonas praktiškai „autostopu“ pereina tą barjerą, kurio anksčiau negalėjo įveikti.
Ši strategija naudoja dvi sinergines chemines idėjas: pH jautrumą, kuris kontroliuoja polimero sąveikas su lipidais ir vandenine aplinka, bei stabilų, bet sąlyginai suskaidomą ryšį tarp polimero ir baltymo, leidžiantį insulinui būti išlaisvintam po pernešimo. Svarbu, kad ryšio tipas ir jungiamojo tiltelio jautrumas fermentams ar hidrolizei lemia išlaisvinimo kinetiką – tai yra esminis aspektas, kurį reikia optimizuoti gamybos ir klinikiniuose tyrimuose.
What the experiments showed: mice, minipigs and human skin models
Komanda išbandė OP-I įvairiuose modeliuose: laboratorijoje augintose žmogaus odos mėginiuose, diabetinėse pelėse ir diabetinėse mini kiaulėse. Izoliuotuose žmogaus odos modeliuose OP-I prasiskverbė per ragų sluoksnį žymiai efektyviau nei vien tik insulinas ar insulinas sumaišytas su tradiciniais nešikliais, tokiais kaip polietilenglikolis (PEG). Tai rodo, kad OP mechanizmas veikia efektyviau nei įprastiniai priedai, skirti pagerinti odos pralaidumą.
Diabetinėse pelėse vietiškai tepamas OP-I sumažino gliukozės koncentraciją kraujyje iki normalių ribų per maždaug valandą – tai pradžios laikas panašus į suleidžiamo insulino efektą – ir palaikė stabilias gliukozės reikšmes apie 12 valandų. Kai tyrėjai kėlėsi prie diabetinių mini kiaulių, kurios fiziologija labiau artima žmogui, gliukozės kiekis taip pat grįžo į normą maždaug per dvi valandas ir išliko kontroliuojamas panašų laikotarpį. Šie rezultatai rodo, kad transderminis pristatymas gali pasiūlyti tiek greitą pradžią, tiek ilgalaikį poveikį, priklausomai nuo konjugato sudėties ir dozės.
Konjugatas OP-I organizme kaupėsi audiniuose, svarbiuose gliukozės reguliacijai: kepenyse, adipocituose (riebaliniame audinyje) ir skersaruožiuose raumenyse. Ląstelės internalizavo konjugatą, išlaisvino insuliną ir aktyvavo insulino receptorius, didindamos gliukozės paėmimą bei metabolizmą. Svarbu pažymėti, kad transderminis kelias rodė labiau pastovų insulino poveikį nei įprasta poodinė injekcija, kas gali reikšti tolygesnę gliemijos kontrolę su mažiau aukštumų ir nuosmukių.
Farmakokinetiniai tyrimai parodė platesnį ir lėtesnį insulino koncentracijos kraujyje profilį, mažesnį Cmax (didžiausią koncentraciją) ir ilgesnį veikimo laiką. Tai turi klinikinę reikšmę: lėtesnis įsijungimas ir ilgesnė trukmė gali sumažinti hipoglikemijos riziką dėl staigių insulino pikų ir sumažinti poreikį dažnam vartojimui per parą. Tačiau optimalus balansas tarp greito pradžios (pvz., valgymo metu) ir ilgalaikės bazinės kontrolės yra sudėtingas ir priklausys nuo formulės, konjugavimo laipsnio ir vartotojo poreikių.
Safety signals and broader potential
Iki šiol gyvūnų tyrimuose gydymas neparodė vietinių uždegimo požymių – tai skatintinas toleravimo rodiklis. Autoriai atkreipia dėmesį, kad žmogaus klinikiniai tyrimai būtini, kad būtų patvirtinta saugumas ir veiksmingumas žmonėms, nustatytos optimali dozės ir stebimi reti arba vėluojantys nepageidaujami reiškiniai. Odos jautrumas, alerginės reakcijos, imuninė reakcija prieš konjugatą arba pakeistas insulino antigeniškumas yra kriterijai, kuriuos teks nuodugniai ištirti.
OP konjugavimo strategija gali būti pritaikyta ne tik insulinui. Zhejiang universiteto komanda teigia, kad polimeras yra universalesnis ir galėtų leisti transderminį pristatymą kitiems peptidams, baltymams ar net nukleino rūgštims, tokioms kaip siRNA ar mRNA fragmentai, atveriant galimybes neinvaziniam biologinių vaistų pristatymui, kuriems šiandien reikia injekcijų. Tokia perspektyva apima vakcinų alternatyvas, vietinio augimo faktorių terapiją ir kitas biologines terapijas, kurias būtų patogu vartoti kaip kremus arba pleistrus.
Vis dėlto daug techninių klausimų lieka: ar polimeras gali būti modifikuotas tam, kad kontroliuotų išlaisvinimo greitį įvairiems baltymams; kaip polimero dydis, molekulinė masė ir sudėtis įtakoja odos pralaidumą; bei ar ilgalaikis polimero buvimas odoje sukels struktūrinius pokyčius raginėje sluoksnyje. Imunogeninis atsakas prieš naujus excipientus arba pakeistas baltymas yra reali rizika, o jos įvertinimas reikalauja serijų ir ilgalaikių stebėjimų.
Implications for people with diabetes
Jei adaptuojama žmonėms, vietinis insulino kremas arba pleistras galėtų sumažinti fizinį ir psichologinį dažnų injekcijų naštą. Daugeliui pacientų adatų baimė, injekcijos vietos skausmas ir logistiniai aspektai – šaldymo poreikis insulinui, švirkštų ir adatų laikymas – yra kasdieniai sunkumai. Patogesnė transderminė formulė galėtų pagerinti gydymo laikymąsi, gyvenimo kokybę ir pasiūlyti nuoseklesnę gliukozės kontrolę.
Vartotojo atžvilgiu privalumai galėtų būti reikšmingi: paprasta paraiška be instrumentų, mažesnė hipoglikemijos rizika dėl tolygesnio poveikio profilio, ir galimybė pritaikyti terapiją pagal poreikį su mažesniais logistikos reikalavimais. Tačiau reali nauda priklausys nuo to, ar formulė pasieks pakankamą veikliosios medžiagos kiekį per odą, ar ji bus pakankamai stabili kambario temperatūroje ir kaip gydymo režimas bus derinamas su esamomis terapijomis (pvz., insulino pompomis, ilgai veikiančiais preparatais).
Expert Insight
„Šis darbas išradingai pasitelkia esminę odos savybę – pH gradientą – kad išspręstų ilgai trunkančią pristatymo problemą“, sako Dr. Maya Patel, klinikinė endokrinologė ir diabeto tyrėja. „Jeigu saugumas ir dozavimas bus perduodami žmonėms, tai gali pakeisti būdus, kuriais vartojame daugelį baltymų pagrindu veikiančių terapijų. Vis dėlto klinikiniai tyrimai turės patvirtinti ilgalaikį toleravimą ir realaus pasaulio efektyvumą.“
Ekspertų komentarai taip pat pabrėžia poreikį tarpdisciplininiam darbui: sambūrio chemikai, formulės specialistas, klinikai ir reguliavimo ekspertai turi glaudžiai bendradarbiauti, kad paverstų šiuos ankstyvus atradimus į saugią, veiksmingą ir plačiai prieinamą terapinę priemonę.
Next steps and what to watch
Kelis žingsnius skiria pažangius gyvūninius rezultatus nuo patvirtintos žmogaus terapijos. Tyrėjams reikės optimizuoti polimero ir insulino santykį, užtikrinti partijos į partiją gamybos kontrolę bei vykdyti klinikinių fazių tyrimus, kad įvertintų veiksmingumą įvairiose paciento populiacijose. Reguliavimo kliūtys apima nuoseklaus dozavimo, odos saugumo prie nuolatinio naudojimo ir farmakokinetinio nuspėjamumo demonstravimą.
Be techninių ir reguliacinių darbų, kūrėjams reikės spręsti praktinius klausimus: stabilumas kambario temperatūroje, pakuotė, kuri saugo veiklumą, ir aiškios dozavimo instrukcijos vartotojams su skirtingais insulino poreikiais. Reikės paruošti mokymosi medžiagas pacientams ir sveikatos priežiūros specialistams, kad būtų tinkamai taikomos naujos formos instrukcijos, pavyzdžiui, kiek ir kaip dažnai tepti kremą arba kada naudoti pleistrą.
Be to, svarbu ištyrinėti ekonomiką: gamybos savikaina, tiekimo grandinė, draudimo prieinamumas ir kainodara gydymo rinkoje. Jei formulė bus brangesnė už tradicinius insulinus arba jos prieinamumas bus ribotas, adopcija gydymo praktikoje gali būti sulėtinta.
Kol kas OP-I žymi didelį žingsnį link neinvazinio insulino pristatymo. Tai atveria naują diskusiją apie biologinių vaistų vartojimo paprastinimą ir sustiprina idėją, kad vieną dieną vietoje švirkšto cukraus kiekį galėtų reguliuoti kremo tūbelė ar pleistras. Tačiau reali kelionė iki rutininio naudojimo apims daug papildomų tyrimų, reguliavimo įvertinimų ir praktinių sprendimų.
Svarbiausia – išlaikyti realistišką lūkesčių valdymą: nors tyrimai yra perspektyvūs, pacientų sauga, efektyvumas ir prieinamumas turi būti patvirtinti aukštos kokybės klinikinėse studijose. Tik tada šis technologinis sprendimas galės tapti tikra alternatyva esamiems insulino vartojimo metodams.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą