8 Minutės
Didelės apimties atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas, kurį koordinavo mokslininkai iš Karolinska Institutet ir Karolinska universitetinės ligoninės, parodė, kad mažos aspirino dozės gali žymiai sumažinti storosios žarnos (kolorektalinio) vėžio recidyvo riziką pacientams, kurių navikai turi specifines PIK3 signalizacijos kelio mutacijas. Skandinavijos ALASCCA tyrime buvo atsitiktinai paskirstyti daugiau nei 3 500 pacientų iš 33 ligoninių Švedijoje, Norvegijoje, Danijoje ir Suomijoje. Tarp pacientų pogrupio, kurių navikuose aptikta PIK3 mutacija – tai sudarė maždaug 40 % dalyvių – kasdienė 160 mg aspirino vartojimo schema tris metus po operacijos sumažino recidyvo tikimybę maždaug 55 % lyginant su placebu.
Šis reikšmingas skandinaviškas tyrimas rodo, kad aspirinas ženkliai mažina storosios žarnos ir tiesiosios žarnos vėžio recidyvo riziką pacientams, kurių navikai genetiniu požiūriu yra jautresni šiam vaistui. Dėl žemos kainos ir plačios prieinamumo galimybės aspirinas gali tapti reikšmingu ir globaliai pritaikomu papildomu gydymo pasirinkimu.
Rezultatas yra pirmasis aiškus atsitiktinių imčių įrodymas, patvirtinantis aspirino vaidmenį kaip tikslinę adjuvantinę terapiją kolorektaliniam vėžiui, stiprinantis ankstesnes stebimąsias studijas, kurios nurodė naudos galimybę genetiniu požiūriu apibrėžtose pacientų grupėse.
Mokslinis pagrindimas ir biologinis paaiškinimas
PIK3 signalizacijos kelias (dažnai vadinamas PI3K) yra esminis lastelių augimo, medžiagų apykaitos ir išlikimo reguliatorius. Mutacijos PIK3 kelio genuose gali sutrikdyti šias funkcijas ir skatinti nekontroliuojamą ląstelių dauginimąsi, o tai yra vienas iš vėžio požymių. Ankstesnės stebimosios studijos jau užuomino, kad nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), tokie kaip aspirinas, gali mažinti tam tikrų vėžio formų atsiradimą ir recidyvą, ypač kai naviko genetika nurodo jautrumą aspirino veikimo mechanizmams.
Aspirinas veikia keliais biologiniais keliais, kurie yra pagrįstai susiję su vėžio progresija. Pirma, jis slopina uždegimą, o lėtinis uždegimas yra žinomas kaip faktorius, skatinantis naviko augimą ir mikroaplinkos remodeliavimą. Antra, aspirinas negrįžtamai blokuoja trombocitų aktyvaciją; trombocitai gali apsaugoti kraujyje plaukiojančias navikines ląsteles, palengvindami jų išgyvenimą ir tolesnį metastazių formavimąsi. Trečia, yra įrodymų, kad aspirinas gali tiesiogiai paveikti navikų ląstelių signalizaciją ir proliferaciją per kitas tarpininkaujamas biologines grandines, ypač tais atvejais, kai mutacijos PIK3 kelyje veikia jautrumą farmaciniams signalams. ALASCCA tyrimo atsitiktinių imčių dizainas suteikia stipresnį priežastinį pagrindą teiginiui, kad šie molekuliniai mechanizmai išverčiami į klinikinę naudą genetiniu požiūriu apibrėžtame pacientų pogrupyje.
Tyrimo dizainas ir pagrindiniai rezultatai
Dalyviai ir intervencija
ALASCCA tyrime dalyvavo daugiau nei 3 500 pacientų, kuriems buvo atlikta radikalioji storosios arba tiesiosios žarnos vėžio operacija. Visiems pacientams buvo atliktas naviko genetinis tyrimas, siekiant nustatyti PIK3 kelio mutacijas ar kitus genominius žymes. Pacientai, kurių navikai turėjo PIK3 mutaciją, buvo randomizuoti gauti kasdien 160 mg aspirino arba placebą, pradedant po operacijos ir tęsiant gydymą tris metus. Per tą laiką pacientams taip pat buvo taikoma standartinė pooperacinė priežiūra ir priklausomai nuo indikacijų – adjuvantinė chemoterapija ar kiti gydymo metodai pagal šalių nacionalines gairės.
Svarbu pažymėti, kad tyrimo populiacija buvo įvairi: dalyviai skyrėsi amžiumi, lytimi, naviko stadija ir gretutinėmis ligomis. Tyrimo organizatoriai užtikrino, kad randomizacija išlygintų iš pradžių egzistuojančius skirtumus tarp grupių ir leistų patikimai įvertinti aspirino poveikį būtent genetiniu požiūriu apibrėžtam pogrupiui.
Pagrindinis rezultatas
Tyrimo rezultatai parodė, kad tarp pacientų, kurių navikuose nustatyta PIK3 mutacija, recidyvo dažnis aspirino grupėje sumažėjo maždaug 55 % palyginti su placebu. Šis efektas buvo statistiškai reikšmingas ir kliniškai svarbus genetiniu požiūriu apibrėžtame pogrupyje. Priešingai, visoje neatrinktų pacientų populiacijoje reikšmingo apsauginio efekto nebuvo pastebėta, todėl rezultatai pabrėžia tumorogenetinio profilio – naviko genomikos – svarbą prognozuojant gydymo naudą.
Toks skirtumas tarp pažymėtų ir nepažymėtų grupių rodo, kad naviko molekulinės savybės veikia, kaip pacientas reaguoja į paprastą farmakologinę intervenciją. Tai pažangus pavyzdys, kaip precizinė medicina gali panaudoti biologinius žymenis, kad identifikuotų tuos pacientus, kuriems pigus ir plačiai prieinamas vaistas suteikia ryškią naudą.
Pasekmės precizinės medicinos ir pasaulinės priežiūros kontekste
Tyrimo rezultatai peržiūri aspirino vaidmenį nuo bendro profilio prevencijos priemonės prie tikslesnės adjuvantinės strategijos – ne kiekvienam pacientui, bet tiems, kurių navikai turi specifines genomines mutacijas. Tokia perspektyva leidžia kombininti minimalias išlaidas ir didelį poveikį, ypač šalyse ar regionuose, kur prieiga prie brangių naujų taikinių vaistų yra ribota arba neįmanoma.
Dėl aspirino plataus prieinamumo ir žemos kainos jo įtraukimas į gydymo algoritmus, nustačius tinkamą genominį žymenį, galėtų reikšmingai išplėsti gydymo galimybes ir sumažinti atotrūkį tarp aukštųjų technologijų centrų ir resursų stokojančių sistemų. Tai ypač aktualu žemo ir vidutinio pajamumo šalyse, kur kompleksiniai taikinių terapijos režimai dažnai neprieinami dėl finansinių apribojimų.
ALASCCA tyrimo pirmoji autorė prof. Anna Martling iš Karolinska Institutet apibūdino šią strategiją kaip aspirino išbandymą „nauju precizinės medicinos kontekstu“, pabrėždama, kad genetinė atranka leidžia nukreipti naudą į konkrečius pacientus ir tuo pačiu taupyti medicininius išteklius. Tyrimas buvo paskelbtas The New England Journal of Medicine, jį iš dalies finansavo Švedijos tyrimų taryba ir Švedijos vėžio draugija, o tyrėjai nurodė neturintys interesų konflikto.
Saugumo aspektai ir klinikinės atsargumo priemonės
Nors mažos aspirino dozės yra paprasta ir pigiai prieinama priemonė, ji nėra be rizikos. Dažniausi šalutiniai reiškiniai yra virškinamojo trakto sudirgimas, dispepsija ir padidėjusi kraujavimo rizika, įskaitant vidinių organų kraujavimus. Pacientams su aktyvia pepsine opa, tam tikromis kraujavimo sutrikimų formomis arba astma, kuri blogėja nuo aspirino (aspirin-exacerbated respiratory disease), aspirinas gali būti pavojingas ir reikėtų vengti jo vartoti arba griežtai kontroliuoti gydant specialistui.
Todėl bet koks adjuvantinis aspirino režimas privalo būti skiriamas atsižvelgiant į individualią rizikų ir naudos analizę. Gydytojai turi peržiūrėti paciento vaistų istoriją, galimas sąveikas su antikoaguliantais ar trombocitų funkciją modifikuojančiais vaistais, taip pat įvertinti pepsinės ligos anamnezę ir kepenų funkciją. Prevencinės priemonės gali apimti rūpestingą endoskopinį įvertinimą prieš aspirino skyrimą, skubius kraujavimo požymių stebėjimo planus ir aiškias rekomendacijas pacientams, kada kreiptis skubios pagalbos.
Kiti svarbūs momentai ir kokius sprendimus turi priimti gydytojai
Prieš priimant aspirino įtraukimą į plataus masto klinikines gaires, medicinos bendruomenė ir gairių sudarytojai turės įvertinti papildomus duomenis. Bus svarbu patikrinti rezultatus kituose nepriklausomuose tyrimuose, atlikti gilesnes subgrupines analizes ir įvertinti ilgalaikį saugumą, ypač susijusį su kraujavimų rizika. Taip pat reikia išaiškinti, kurios konkrečios PIK3 mutacijos labiausiai prognozuoja naudos gavimą, nes PIK3 kelias apima įvairias genų variacijas ir jų funkcines pasekmes.
Tyrėjų ir sveikatos sistemų prioritetai turėtų apimti: patvirtinimą, kurios mutacijos yra pagalbinis biomarkeris; molekulinių mechanizmų detalesnį aiškinimą, kaip aspirinas moduliuoja navikų biologiją PIK3 kontekste; optimalios dozės ir gydymo trukmės nustatymą siekiant maksimalios naudos ir minimalaus rizikos; bei sistemos, kaip įdiegti rutininį navikų genomikos testavimą, kad būtų galima identifikuoti tinkamus pacientus realioje klinikinėje praktikoje.
Ekspertų įžvalgos
Dr. Maya Patel, klinikinė onkologė ir translacinė tyrėja: "Šie duomenys yra ypač įkvepiantys, nes jie sujungia paprastą ir gerai žinomą vaistą su modernia naviko genomika. Jei rezultatai bus patvirtinti, tai gali padaryti tam tikras gydymo dalis prieinamesnes platesnei pacientų grupei — pigūs vaistai, naudojami ten, kur genomika nurodo didelę galimą naudą. Tolimesni žingsniai turėtų apimti greitus replikacijos tyrimus ir kruopščias procedūras, skirtas valdyti kraujavimo riziką tuo pačiu maksimaliai kontroliuojant vėžio grąžą."
Praktiniai onkologai gali vertinti šiuos duomenis kaip kvietimą pradėti diskusijas apie navikų genomo įtraukimą į rutininę pooperacinę vertinimo schemą bei apie saugumo protokolus, kurie leistų identifikuoti kandidatus aspirino adjuvantinei terapijai ir užtikrintų nuolatinį paciento stebėjimą.
Išvados ir praktinės rekomendacijos
ALASCCA atsitiktinių imčių tyrimas pateikia iki šiol stipriausius įrodymus, kad mažos dozės aspirinas gali sumažinti storosios žarnos vėžio recidyvą per pusę pacientams, kurių navikai turi PIK3 signalizacijos kelio mutacijas. Tai pabrėžia idėją, jog rutininis naviko genomikos įvertinimas gali tapti raktu į prieinamų ir realistiškų precizinės medicinos sprendimų diegimą visame pasaulyje.
Vis dėlto praktikai turėtų imtis atsargumo: kol nebus patvirtinta replikacinių duomenų serija ir kol nebus nustatytos aiškios saugumo gairės, aspirinas neturėtų būti savaime suprantama visų pacientų pooperacinio gydymo dalis. Vietoje to, jis gali būti svarstomas kaip svarbi alternatyva ar papildas tiems pacientams, kurių navikai atitinka nustatytus genominius kriterijus, o sprendimą reikėtų priimti individualiai, kartu įvertinant paciento bendrą sveikatos būklę ir galimas sąveikas su kitais vaistais.
Ateityje reikalingi tolimesni tyrimai, skirti nustatyti tikslias biomarkerų ribas, optimizuoti dozavimą ir trukmę, ir sukurti praktinius algoritmus, kaip įdiegti navikų genomikos testavimą kasdienėje klinikinėje praktikoje. Sėkmingas įgyvendinimas galėtų suteikti prieigą prie veiksmingos, pigios ir lengvai prieinamos adjuvantinės terapijos milijonams pacientų visame pasaulyje.
Šaltinis: sciencedaily
Palikite komentarą