6 Minutės
Didelis atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas, kurį inicijavo Karolinska Institutet ir Karolinska universitetinė ligoninė, rodo, kad maža kasdienė aspirino dozė gali reikšmingai sumažinti storosios žarnos vėžio atkrytį genetiškai apibrėžtoje pacientų grupėje. Tyrimas — paskelbtas The New England Journal of Medicine kaip ALASCCA — įtraukė daugiau nei 3 500 pacientų, sergančių gaubtinės arba tiesiosios žarnos vėžiu, 33 ligoninėse Švedijoje, Norvegijoje, Danijoje ir Suomijoje. Ankstyvieji rezultatai parodė, kad pacientams, kurių navikuose nustatytos PIK3 signalizacijos kelio mutacijos, 160 mg aspirino vartojimas kasdien tris metus po operacijos buvo susijęs su maždaug 55 % mažesne atkryčio rizika.
Tyrimo dizainas ir pagrindiniai rezultatai
ALASCCA tyrimas buvo suplanuotas taip, kad dalyviai būtų suskirstyti pagal navikų genetinę charakteristiką, o pacientai, kurių navikai turėjo PIK3 kelio pokyčius (tokie pokyčiai stebimi maždaug 40 % storosios žarnos vėžio atvejų), buvo atsitiktinai paskirstyti gauti arba 160 mg aspirino kasdien, arba placebą trejus metus po kuratyvinės operacijos. Pagrindinis vertinimo rodiklis buvo vėžio atkrytis; šiuo tikslu buvo naudojami standartiniai klinikiniai ir vaizdinimo kriterijai. Be pagrindinio rezultato, tyrime taip pat stebėti saugumo rodikliai, pagalbiniai klinikiniai parametrų stebėjimai ir gydymo laikymasis režimu.
Tyrime dalyvavo daugiau nei 3 500 pacientų iš 33 Šiaurės šalių ligoninių, todėl tai pirmasis didelis atsitiktinių imčių tyrimas, parodęs genotipui būdingą aspirino naudą storosios žarnos vėžio atkryčio prevencijoje. Šie rezultatai paverčia ankstesnius stebimųjų tyrimų signalus į atsitiktinės imties įrodymą ir žymi reikšmingą žingsnį tiksliosios onkologijos kryptimi: įrodoma, kad paprastas, gerai žinomas vaistas gali turėti didžiausią poveikį specialiai atrinktai genetinei pacientų grupei. Tyrimo duomenys taip pat kelia praktinius klausimus apie navikų genotipavimo integravimą į pooperacinę priežiūrą, kontrolės protokolus ir pacientų parinkimą realiojo pasaulio sąlygomis.
Mokslinis kontekstas: PIK3 kelias ir storosios žarnos vėžys
PIK3 signalizacijos kelias yra esminis ląstelių signalizacijos tinklas, reguliuojantis augimą, proliferaciją, metabolizmą ir išlikimą. Mutacijos PIK3CA ir kituose susijusiuose genuose gali sukelti šio kelio perdėtą aktyvaciją, kas prisideda prie nenormalios ląstelių proliferacijos ir navikų progresijos. PIK3/AKT/mTOR signalizacijos grandinė yra viena iš dažniausiai paveiktų onkologinių krypčių, todėl jos pokyčiai turi tiek prognostinę, tiek terapinę reikšmę. Klinikinėje praktikoje PIK3 mutacijos yra svarbus biomarkeris, kuriuo remiantis galima prognozuoti ligos elgseną ir galimas gydymo strategijas.
Ankstesni stebimieji kohortiniai tyrimai palaikė hipotezę, kad aspirinas gali sumažinti storosios žarnos vėžio atsiradimo arba atkryčio tikimybę, ypač navikuose su PIK3 kelio pokyčiais. Tačiau iki ALASCCA trūko tvirtų atsitiktinių imčių įrodymų, patvirtinančių tokį sąryšį. ALASCCA užpildė šią spragą, remdamasis genominis atrankos metodu: vietoje „vieno dydžio visiems“ požiūrio tyrėjai patikrino, ar genominė navigacija gali parodyti aiškų naudą, kai paprastas vaistas pateikiamas specifiniam molekuliniam pogrupiui. Tokia strategija atspindi tikslinės medicinos principus, kuriuose terapijos pritaikymas pagal genetiką gerina efektyvumą ir gali sumažinti nereikalingą vartojimą tiems, kuriems nauda menkesnė.
Kaip aspirinas gali mažinti atkrytį
Yra keli tarpusavyje susiję mechanizmai, kuriais aspirinas galimai veikia naviko progresiją ir metastazių formavimąsi. Pirma, aspirinas yra priešuždegiminis agentas, kuris slopina ciklooksigenazes (COX-1 ir COX-2), mažindamas prostaglandinų sintezę ir tokiu būdu mažindamas lėtinį uždegimą — vieną iš naviko mikroaplinkos komponentų, skatinančių augimą. Antra, aspirinas slopina trombocitų agregaciją; trombocitai žinoma, kad padeda apsaugoti cirkuliuojančias navikines ląsteles nuo imuniteto ir palengvina jų įsikūrimą naujuose audiniuose. Trečia, yra biologinių duomenų, kurie rodo, kad aspirinas gali tiesiogiai arba netiesiogiai moduliuoti signalizacijos kelius naviko ląstelėse, įskaitant tuos, kurie persipina su PIK3 valdomais mechanizmais — tai gali paveikti ląstelių proliferaciją, apoptotiką ir atsparumą gydymams.
Nors tikslios molekulinės grandinės pilnai neišaiškintos ir tebėra intensyvių mechanistinių tyrimų objektas, kombinacija priešuždegiminio, antitrombozinio ir galimai antiproliferacinio poveikio yra įtikinamas biologinis paaiškinimas klinikiniam efektui. Papildomi laboratoriniai ir translaciniai tyrimai, tiriantys aspirino poveikį naviko mikroaplinkai, imuninėms reakcijoms ir konkretiems signalizacijos mazgams PIK3-mutantuose navikuose, gali padėti tiksliau nustatyti, kuriems pacientams aspirinas suteikia didžiausią naudą ir kaip šią naudą dar sustiprinti derinant su kitomis terapijomis, pavyzdžiui, imunoterapija ar taikinių inhibitoriais.
Pasekmės klinikai ir visuomenės sveikatai
Jeigu rezultatai bus pakartoti ir įtraukti į tarptautines gydymo gaires, ALASCCA gali pakeisti pooperacinį valdymą nemažai pacientų su storosios žarnos vėžiu. Aspirino pranašumai — plačiai prieinama formulė, žema kaina ir ilgi saugumo duomenys kitose srityse — daro jį patraukliu pasirinkimu. Vis dėlto sisteminis taikymas reikštų, kad reikėtų užtikrinti navikų genetinių tyrimų prieinamumą, aiškiai įdiegti atrankos algoritmus ir sukurti protokolus, kaip spręsti aspirino vartojimo rizikas, ypač virškinamojo trakto kraujavimus, skrandžio opas ar sąveikas su kitais vaistais.
Kadangi tarp 20 % ir 40 % storosios žarnos vėžio pacientų vėliau išsivysto metastazės arba atkrytis, efektyvi ir prieinama intervencija, kuri atitinkamai sumažina atkryčio riziką, gali turėti didelį poveikį išgyvenamumui, pacientų gyvenimo kokybei ir sveikatos sistemų išlaidoms. Sveikatos ekonomikos modeliai rodo, kad mažų sąnaudų prevencinės priemonės, kurios ženkliai sumažina reikalingą intensyvų gydymą, chemoterapiją ar hospitalizacijas, gali būti ekonomiškai naudingos. Tačiau reali nauda priklausys nuo diagnostinių galimybių plėtros, regioninių sveikatos politikų sprendimų ir nuo to, ar bus užtikrintas teisingas, nelygstamas prieinamumas genotipiniam testavimui ir tęstinei priežiūrai plačiame populaciniame lygyje.
Ekspertų įžvalga
"Šis tyrimas yra puikus pavyzdys, kaip seno, nebrangaus vaisto pernaudojimas gali būti suderintas su moderniu genetiniu atrankumu", — teigia dr. Eleanor Finch, fiktyvi klinikinė onkologė ir mokslo komunikatorė. "PIK3-mutantų pogrupio naudos dydis yra įspūdingas, tačiau praktinė taikymas priklausys nuo to, ar plačiai bus prieinama navikų genotipizacija bei ar egzistuos aiškios klinikinės gairės, leidžiančios saugiai valdyti kraujavimo riziką."
Dr. Finch atkreipia dėmesį, kad klinikinės praktikos pokyčiai reikalauja ne tik įrodymų apie atkrytį, bet ir duomenų apie ilgalaikį išgyvenamumą, saugumo profilį įvairiose paciento amžiaus grupėse bei realaus pasaulio duomenų, patvirtinančių tyrimo populiacines pritaikymo galimybes. Be to, būtinas tarpdisciplininis darbas tarp onkologų, gastroenterologų, patologų ir sveikatos politikos formuotojų, kad būtų sukurtos veiksmingos diagnostikos ir priežiūros grandinės, užtikrinančios saugų ir teisingą aspirino pritaikymą pacientams, kurie iš to turi daugiausia naudos.
Išvada
ALASCCA atsitiktinių imčių tyrimas pateikia iki šiol stipriausius įrodymus, kad mažos dozės aspirinas gali reikšmingai sumažinti storosios žarnos vėžio atkrytį pacientams, kurių navikai turi PIK3 kelio mutacijas. Šis tyrimas parodo, kaip navikų genomika gali būti panaudota esamiems, gerai žinomiems vaistams pritaikyti ir tokiu būdu gauti efektyvias, prieinamas bei ekonomiškai tvarias gydymo strategijas. Tolimesni žingsniai apima ilgalaikės išgyvenamumo naudos patvirtinimą, formalią gairių peržiūrą, diagnostinių algoritmų tobulinimą, papildomus mechanistinius tyrimus bei veiksmų planus, užtikrinančius saugų aspirino skyrimą ir rizikos valdymą. Galiausiai, sėkmingas šios strategijos įdiegimas reikalauja tarptautinio bendradarbiavimo, investicijų į genominius tyrimus ir politikos sprendimų, kurie užtikrintų, kad nauda pasiektų įvairias pacientų grupes visame pasaulyje.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą