6 Minutės
Nauja perspektyva apie limfmazgius ir vėžio chirurgiją
Peter Doherty infekcijų ir imuniteto institute atlikti nauji tyrimai rodo, kad limfmazgiai nėra vien tik pasyvūs imuninėmis ląstelėmis pravažiuojantys postamentai — jie veikia kaip aktyvūs mokymo centrai, formuojantys priešvėžinę ir priešvirusinę imuninę reakciją. Nature Immunology paskelbti darbai atskleidžia, kad limfmazgiai sukuria specializuotą mikroaplinką, kuri palaiko „stembeliškas“ (progenitorines) T ląsteles — populiaciją, galinčią išlikti, plėstis ir duoti pradžią galingoms citotoksinėms T ląstelėms, kurios naikina navikus ir lėtines virusines infekcijas.
Tyrimas iš Doherty instituto atskleidžia, kaip limfmazgiai veikia kaip aktyvūs parengiamieji centrai imuninėms ląstelėms, pagerindami jų gebėjimą kovoti su vėžiu ir lėtinėmis infekcijomis. Autorių teigimu, šis požiūris keičia tradicinį supratimą apie periferines imuninės sistemos struktūras. Credit: Stock
Mokslinis pagrindas: kodėl limfmazgiai yra svarbūs
Limfmazgiai yra nedideli, griežtai organizuoti organai, išsidėstę limfinėje sistemoje. Jie filtruoja limfos skystį ir koordinuoja adaptyviąją imuninę reakciją telkdami antigeną pateikiančias ląsteles, citokinus bei T ląsteles vienoje vietoje. Naujausi imunologijos darbai identifikavo T ląstelių pogrupį, vadinamą „stem-like“ arba progenitorinėmis išsekusiomis T ląstelėmis, kurios yra esminis rezervuaras — jos nuolatos papildinės navikų naikintojų (efektorių) T ląstelių atsargas ilgai trunkančiose imuninėse reakcijose. Doherty komanda palygino, kaip šios progenitorinės T ląstelės elgiasi limfmazgiuose ir kituose antriniuose limfoidiniuose organuose, pavyzdžiui, blužnyje.
Išsamūs eksperimentai parodė, kad limfmazgių mikroaplinka turi unikalių ląstelinių ir molekulinių savybių, kurios išskirtinai remia šių stem-like T ląstelių išlikimą ir klonavimą. Priešingai, blužnyje ir kituose audiniuose trūko reikalingų signalų bei ląstelių sąveikų, todėl progenitorinių T ląstelių palaikymas buvo silpnesnis, o citotoksinių T ląstelių generavimas mažiau efektyvus. Ši skirtis turi tiesioginių pasekmių imunoterapijų efektyvumui ir ilgalaikiškumui.
Pagrindiniai atradimai ir klinikinės pasekmės
Pagrindinis atradimas — limfmazgiai sudaro palankią nišą, kurioje progenitorinės T ląstelės išlieka, dauginasi ir diferencijuojasi į efektyvias citotoksines ląsteles. Dėl to įprastinė chirurginė praktika, kai dažnai pašalinami gretimi limfmazgiai siekiant sumažinti metastazių riziką, gali netyčia pašalinti esminį T ląstelių šaltinį, reikalingą ilgalaikiam atsakui į imunoterapijas, įskaitant imuninės kontrolės blokatorių (checkpoint inhibitors) ir CAR T ląstelių terapijas.
Tai reiškia, kad chirurginiai sprendimai turi būti vertinami platesniame imunologiniame kontekste: kiek limfmazgių pašalinimas sumažina naviko plitimą, ir kiek tuo pačiu silpnina organizmo galimybes generuoti tvarią antitumorinę imuninę atsaką. Tokia perspektyva skatina diskusijas tarp chirurgų, onkologų ir imunologų dėl operacijos apimties ir galimų alternatyvų.
Ką tai reiškia imunoterapijai
Jeigu tai įmanoma iš chirurginės pusės, limfmazgių išsaugojimas gali pagerinti pacientų atsaką į imuninės kontrolės inhibitorių ir ląstelių terapijas, išsaugant progenitorinį T ląstelių rezervuarą. Be to, tyrimas identifikuoja specifinius molekulinius signalus ir ląstelių sąveikas, reguliuojančias šias pradinio tipo T ląsteles — informaciją, kurią būtų galima panaudoti kuriant vaistus arba vietiškus pristatymo sistemas, skirtas sustiprinti limfmazgių funkciją ar imituoti jų palaikomuosius signalus.
Praktiniai taikymo pavyzdžiai apima vietiškus citokinų ar adjuvantų dozių sprendimus, kurių tikslas būtų stiprinti limfmazgių mikroaplinką; taip pat nanoformulacijas ar vakcinas, skirtas pristatyti stimulinius signalus tiesiai į limfmazgius. Tokios strategijos galėtų padidinti TCF1+ (stembeliškų) T ląstelių išlikimą bei paskatinti efektyvių citotoksinių ląstelių atsinaujinimą gydymo metu.
Profesoras Axel Kallies, Doherty instituto laboratorijos vadovas ir vienas iš pagrindinių autorių, reziumavo taip: „Mūsų darbas perteikia limfmazgius kaip aktyvius T ląstelių pedagogus. Šių imuninių centrų chirurginis pašalinimas gali sumažinti organizmo gebėjimą generuoti išliekamą antitumorinį atsaką.“ Dr. Carlson Tsui, vieno iš straipsnių pirmasis autorius, pridūrė, kad nustatytos molekulinės signalų grandinės gali nukreipti naujos kartos imunoterapijas, kurių tikslas būtų stiprinti šias pradinio tipo T ląstelių populiacijas.
Nuo „bench“ iki lovos: vertimas į kliniką ir ribotumai
Reikėtų pažymėti, kad eksperimentai atlikti priešklinikiniais gyvūnų modeliais, todėl būtina klinikinė validacija. Komanda bendradarbiauja su klinikiniais tyrėjais, tiriančiais limfmazgių funkciją pacientams, gaunantiems kontrolės blokatorių terapiją, ypač melanoma sergantiems pacientams. Profesorė Shahneen Sandhu iš Peter MacCallum Cancer Centre pabrėžė, kad būtina integruoti priešklininius rezultatus su klinikinėmis pacientų mėginių analizėmis, kad šie atradimai būtų paversti į aiškias chirurgines rekomendacijas ir terapines strategijas.
Galimos klinikinės programos apima sentinelinių limfmazgių biopsijos praktikos rafinavimą, nereikalingų mazgų pašalinimo mažinimą ir limfmazgiams skirtų adjuvantų ar lokalizuotų citokinų terapijų kūrimą, kurios išsaugotų ar atkurtų mazgo palaikančią nišą. Kitos nuo idėjos iki praktikos galimybės — nanopartikulinės vakcinos, sukurtos taikyti stimuliuojančius signalus limfmazgiams, arba vaistų režimai, selektyviai skatinantys stem-like T ląstelių išlikimą (pvz., moduliai, veikiantys IL-7, IL-15 ar kitų homeostazinių citokinų takus).
Vertinant vertimą į žmogų, svarbu aptarti ir rizikas: limfmazgių išsaugojimas gali būti kontraindikuotinas kai kuriais atvejais, kai limfmazgiai jau užkrėsti metastazėmis; taip pat įmanoma, kad tam tikros vietinio imuniteto stiprinimo strategijos turėtų nepageidaujamų sisteminių šalutinių poveikių. Todėl būtini gerai suformuluoti klinikiniai tyrimai su racionaliais kontroliniais protokolais, molekulinėmis baigtimis ir ilgalaikio stebėjimo etapais.
Eksperto įžvalgos
„Šis tyrimas primena, kad naviko mikroaplinka tęsiasi už paties naviko ribų,“ sakė Dr. Mira Patel, imunoonkologijos klinikinė-mokslininkė (fikcinė), turinti patirties ląstelių terapijose. „Limfmazgių išsaugojimas arba jų terapinis sustiprinimas gali būti praktiškas būdas padidinti tų pacientų skaičių, kuriems naudingos kontrolės blokatorių ar CAR T terapijos.“ Jos komentaras pabrėžia potencialą suderinti operacinę praktiką su imunitetu taikomomis terapijomis geresniems rezultatams pasiekti.
Ekspertai taip pat pažymi, kad ši idėja atveria duris personalizuotoms chirurginėms strategijoms: pavyzdžiui, naudoti pažangius vaizdavimo ir molekulinius žymenis nustatyti, kurie limfmazgiai turi didžiausią imuninį vertingumą konkrečiam pacientui, ir pagal tai koreguoti jų pašalinimą ar išsaugojimą. Tokia individualizuota chirurgija reikalautų tarpdisciplininio bendradarbiavimo ir operacijų metu taikomų realaus laiko analizės metodų.
Išvados
Doherty instituto tyrimai identifikuoja limfmazgius kaip kritiškus imuninės „mokyklos“ židinius, kurie palaiko stem-like T ląsteles ir taip yra pagrindas veiksmingos antitumorinės imuniteto reakcijos. Jei šie mechanizmai bus patvirtinti klinikiniuose tyrimuose, atradimas gali pakeisti chirurginius sprendimus onkologijoje ir paskatinti naujų terapijų, nukreiptų į limfmazgių biologiją, kūrimą, siekiant pagerinti imunoterapijos atsakus. Ateities tyrimai turės patvirtinti šiuos mechanizmus žmogaus audiniuose ir sukurti intervencijas, kurios saugotų arba atkurtų limfmazgių nišą nepadarant žalos bendram vėžio kontrolei.
Šis darbas taip pat skatina platesnį požiūrį į onkologinę priežiūrą: chirurginis sprendimas, imuninė terapija ir molekulinė diagnostika turėtų būti vertinami kaip vieningas gydymo planas, kuriame kiekvienas žingsnis gali paveikti ilgalaikį atsaką į gydymą. Tolimesnė plėtra apima: 1) išsamesnį molekulinių signalų, palaikančių stem-like T ląsteles, išaiškinimą; 2) gerai suprojektuotus klinikinius tyrimus, vertinančius limfmazgių išsaugojimo poveikį imunoterapijai; ir 3) novatoriškų vietinių adjuvantų bei vakcinų kūrimą, kurios nukreiptos tiesiai į limfmazgius ir jų palaikomuosius mechanizmus.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą