7 Minutės
Mokslininkai atskleidžia alternatyvią šilumą gaminančią sistemą ruduosiuose riebaluose
Vašingtono universiteto St. Luiso medicinos mokyklos (Washington University School of Medicine in St. Louis) tyrėjai identifikavo anksčiau nežinomą ląstelinį kelią, kuriuo ruduosios riebalų ląstelės (brown adipose tissue) skaido substratus ir gamina šilumą. Straipsnyje žurnale Nature aprašytas atradimas išryškina peroksisomomis centrinį procesą, galintį veikti kaip „atsarginis šildytuvas“, kai tradicinė mitochondrijų termogeninė sistema sutrinka. Šis kelias priklauso nuo fermento acyl‑CoA oxidase 2 (ACOX2) ir, atrodo, turi įtakos viso kūno metabolizmui, insulino jautrumui ir svorio reguliavimui pelių modeliuose.
Rudieji riebalai skiriasi nuo baltųjų riebalų ir skeletinių raumenų tuo, kad jų pagrindinė funkcija yra adaptacinė termogenezė — kalorijų konvertavimas į šilumą, padedant išlaikyti kūno temperatūrą šaltose aplinkose. Daugelį metų mitochondrijų nesusiejimo baltymas 1 (UCP1) buvo laikomas pagrindiniu molekuliniu jungikliu, nukreipiančiu mitochondrijų energijos gamybą į šilumą. Vis dėlto ankstesni stebėjimai rodė, kad gyvūnai be UCP1 iš dalies geba gaminti šilumą, o tai reiškia, jog egzistuoja papildomos termogeninės alternatyvos.
Peroksisomos ir ACOX2: papildomas termogeninis kelias
Naujas tyrimas peroksisomas — mažas organeles, specializuotas riebalų rūgščių apykaitai — pateikia kaip šios alternatyvios termogenezės centre. Tyrėjai pastebėjo, kad esant šaltam orui ruduosiuose riebaluose išsiplečia peroksisomų skaičius ir veikla. Šis atsakas buvo dar išreikštesnis pelių, kurioms genetiniu būdu buvo pašalintas UCP1, rudyse, kas leidžia manyti, jog peroksisomos gali kompensuoti sutrikusią mitochondrijų nesusiejimo funkciją.
Lodhi ir kolegos veiklą susiejo su peroksisomose veikiančiu fermentu acyl‑CoA oxidase 2 (ACOX2). Pelių modeliuose, kuriuose ACOX2 buvo specifiškai išjungtas ruduosiuose riebaluose, gyvūnai sunkiau išlaikė normalią kūno temperatūrą šalto išbandymo metu ir parodė blogesnį insulininį atsaką. Be to, šios pelės svėrė daugiau vartodamos kaloringą, daug riebalų turinčią dietą, palyginti su kontrolinėmis.
Tyrimas, vadovaujamas WashU Medicine mokslininkų, atveria naujas galimybes išnaudoti ruduosius riebalus metabolinėms ligoms, tokioms kaip nutukimas, gydyti. Infraraudonųjų spindulių nuotraukos rodo sumažėjusį šilumos kiekį ruduosiuose riebaluose pelėje, kurioje trūksta ACOX2 (dešinėje), palyginti su kontrole. Atkūrus padidintą ACOX2 ekspresiją ruduosiuose riebaluose, padidėjo šilumos gamyba ir geriau kontroliuotas svoris net ir vartojant daug riebalų turinčią mitybą.
Priešingai, pelės, genetiškai pakeistos taip, kad selektyviai perprodukuotų ACOX2 ruduosiuose riebaluose, demonstravo padidėjusią termogenezę, geresnį atsparumą šalčiui ir pagerėjusius metabolinius rodiklius — įskaitant didesnį insulino jautrumą ir apsaugą nuo dietos sukeltos nutukimo. Naudodami fluorescencinį šilumos jutiklį, sukurtą šiam tyrimui, mokslininkai tiesiogiai stebėjo, kaip ACOX2 priklausomas tam tikrų riebalų rūgščių metabolizmas padidina intraląstelės šilumą ruduosiuose adipocituose. Papildomos infraraudonųjų spindulių terminės nuotraukos patvirtino sumažintą rudojo riebalų šilumos išskyrimą ACOX2 neturinčiuose gyvūnuose.
Mokslo pagrindas: kaip peroksisominė termogenezė skiriasi nuo mitochondrijų kelių
Mitochondrijų termogenezė per UCP1 veikia leidžiant protonams kirsti vidinę mitochondrijų membraną nebedirbant ATP sintezei — taip cheminė ir elektrocheminė energija iššvaistoma kaip šiluma. Peroksisominė termogenezė mechanistiškai skiriasi: peroksisomos oksiduoja tam tikras riebalų rūgštis reakcijose, kurios generuoja šilumą ir metabolinius tarpininkus, tačiau tiesiogiai nesusijungia su mitochondrijų protonų gradientu. ACOX2 katalizuoja pirmąją peroksisominės beta‑oksidacijos etapą tam tikroms šakotoms ir ilgųjų grandinių riebalų rūgštims.
Šis alternatyvus kelias veiksmingai „iššvaisto“ cheminę energiją kaip šilumą, didindamas poilsio energijos sąnaudas. Terapiniu požiūriu peroksisomų veiklos didinimas ruduosiuose riebaluose galėtų padidinti kasdienį kalorijų sunaudojimą nepriklausomai nuo fizinio aktyvumo. Tai gali tapti papildoma priemone šalia mitybos pokyčių ir judėjimo skatinimo, ypač tiems žmonėms, kuriems sudėtinga ilgą laiką palaikyti intensyvų sportą ar griežtą kalorijų ribojimą.
Tyrimas rodo naujas galimybes pritaikyti rudųjų riebalų funkciją metabolinėms ligoms gydyti, pavyzdžiui, nutukimui. Rudojo riebalų audinio mėginiai iš pelių, neturinčių UCP1 ir maitinamų aukštos riebalų koncentracijos dieta, kaupti baltaisiais riebalų lašeliais (kairėje) — tai signalas apie sutrikusią šilumos gamybą. Tuo tarpu rudosios riebalų ląstelės iš pelių, taip pat neturinčių UCP1, bet genetiškai praturtintų ACOX2, neakumuliavo baltųjų riebalų lašelių (dešinėje) ir išlaikė geresnę šilumos gamybą net ant tokios dietos.
Poveikis žmogaus sveikatai ir galimos intervencijos
Nors dabartiniai eksperimentai atlikti pelėms, keli argumentai rodo, kad šis kelias gali būti aktualus ir žmonėms. Tam tikros riebalų rūgštys, kurių metabolizmui reikalingas ACOX2, natūraliai aptinkamos žmogaus piene, pieno produktuose ir jas gali gaminti tam tikros žarnyno mikrobiotos rūšys. Ankstesni stebimieji tyrimai susiejo aukštesnį šių riebalų rūgščių lygį kraujyje su mažesniu kūno masės indeksu žmonėms, tačiau priežastingumas dar nepatvirtintas.
Tyrimo autoriai siūlo kelias vertimas galimybes: dietines strategijas, skatinančias su relevantinėmis riebalų rūgštimis turinčių maisto medžiagų vartojimą arba jų endogeninį generavimą (naudojant prebiotikus, probiotikus arba tam tikrus maisto komponentus), nutraceutines formas arba mažamolekulinius junginius, kurie tiesiogiai aktyvintų ACOX2 arba skatintų peroksisomų biogenezę ruduosiuose adipocituose. Kiekviena iš šių strategijų reikalautų kruopštaus ikiklinikinio saugumo ir veiksmingumo įvertinimo prieš pradedant žmonių tyrimus.
Senojo autoriaus Irfano Lodhi, PhD, komentuotu, kad didinant peroksisomų varomą termogenezę galima padidinti poilsio energijos sąnaudas ir taip padėti palaikyti svorio kritimą. Jis pažymėjo, kad tokia strategija kai kuriems žmonėms galėtų būti lengviau išlaikoma nei nuolatinis kalorijų ribojimas arba intensyvus fizinis krūvis, nes ji stiprina pagrindinius bazinio metabolizmo procesus, o ne remiasi tik elgesio pokyčiais.
Naudotos eksperimentinės priemonės ir technologijos
Pagrindinės tyrime panaudotos technikos apėmė:
- Genetinius pelių modelius su audiniui specifiniu ACOX2 ir UCP1 pašalinimu arba perdaug ekspresija.
- Šaltos aplinkos eksponavimo protokolus termogeninėms reakcijoms suaktyvinti.
- Fluorescencinį intracelulinį šilumos jutiklį, sukurtą aptikti mažus, lokalizuotus temperatūros pokyčius ruduosiuose adipocituose.
- Infraraudonųjų spindulių termines nuotraukas gyvų gyvūnų rudojo riebalų depozicijų šilumos išskyrimui žemėlapiuoti.
- Metabolinį fenotipavimą, įskaitant gliukozės ir insulino toleravimo testus bei kūno sudėties analizę esant aukštos riebalų dietai.
Šios metodikos leido susieti molekulinius peroksisomų funkcijos pokyčius su matomais poveikiais viso organizmo energijos balansui ir gliukozės metabolizmui. Be to, multi-modalus metodų derinys (genetika, vaizdinimas, biochimija) padidino išvadų patikimumą ir leido detaliai patikrinti priežastinius ryšius tarp ACOX2 aktyvumo ir termogeninių procesų.
Ekspertų komentarai
„Šis tyrimas prideda svarbų sluoksnį prie mūsų supratimo apie riebalinio audinio plastikumą,“ sako nepriklausoma metabolinė fiziologė dr. Elena Morales. „Peroksisomos dažnai lieka neįvertintos energetinio balanso diskusijose, nors jos gali gerokai pakeisti ląstelių kuro naudojimą. Jei pavyks saugiai moduliuoti peroksisomų aktivumą žmonių rudajame riebalų audinyje, tai gali tapti nauju būdu palaikyti metabolinę sveikatą be sisteminių pašalinių poveikių, ribojusių kai kurių ankstesnių farmacinių sprendimų taikymą.“
Ateities kryptys ir iššūkiai
Šio atradimo perkėlimas į žmogaus naudą kelia kelis klausimus: Ar žmogaus rudieji riebalų depozitai funkciniu požiūriu išreiškia pakankamą ACOX2 kiekį? Kokios konkrečios dietinės riebalų rūgštys arba mikrobiotų metabolitai efektyviausiai aktyvuoja šį kelią? Ar peroksisomoms skirtos terapijos gali būti tiksliai nukreiptos į audinį, kad būtų išvengta šalutinio poveikio kepenims ar kitoms organų sistemoms, kuriose peroksisominė apykaita yra gyvybiškai svarbi?
Atsakymai reikalauja palyginamųjų tyrimų su žmogaus audiniais, kruopščiai kontroliuojamų dietinių eksperimentų ir vaistų chemijos pastangų, siekiant identifikuoti saugius ACOX2 arba peroksisomų biogenezę skatinančius aktyviklius. Ilgalaikis saugumas yra ypač svarbus, nes bazinio energijos sunaudojimo keitimas gali turėti sudėtingų endokrininių ir metabolinių pasekmių: pavyzdžiui, poveikį lipidų apykaitai, oksidaciniam stresui ar hormonus reguliuojančioms grandinėms. Be to, reikės vertinti, ar ilgalaikis peroksisomų aktyvumo didinimas neturi nepageidaujamų pasekmių, tokių kaip laipsniškas plazmos lipidų arba konkrečių metabolitų pokytis.
Išvados
ACOX2 priklausoma peroksisominė termogenezė ruduosiuose riebaluose atskleidžia naują mechanizmą, kuriuo organizmai gali skirti energiją ir palaikyti metabolinę sveikatą. Pelių modeliuose šio kelio stiprinimas pagerino atsparumą šalčiui, insulino jautrumą ir apsaugą nuo dietos sukeltos nutukimo; praradimas turėjo priešingą poveikį. Nors dar reikia daug darbo norint įvertinti vertimą žmonėms, šios išvados praplečia galimų intervencijų komplektą nutukimui ir metabolinei ligai gydyti, nurodant kelią per mitybos kilmės riebalų rūgštis, žarnyno mikrobiotos moduliavimą ir tiesioginį farmakologinį peroksisomų kelių aktyvavimą kaip perspektyvias kryptis tolesniems tyrimams.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą