Navikų bakterijos gali skambėti kaip nepageidaujami svečiai. Tačiau vienu netikėtu atveju jos užsiminė apie ką nors kito: neįprastai stiprų atsaką į plaučių vėžio imunoterapiją, kuris sutapo su gausiu tam tikrų imuninės sistemos ląstelių, vadinamų MAIT ląstelėmis, kiekiu. Šis pastebėjimas sukrėtė tyrėjus ir nukreipė eksperimentus į įdomią partnerystę tarp mikrobų, vitamino metabolito ir imuninės sistemos.
Tyrėjai rado galimą ryšį tarp gausių MAIT ląstelių ir neįprastai stipraus atsako į plaučių vėžio imunoterapiją. Ši užuomina dabar skatina eksperimentus, siekiančius paversti mažai ištirtą imuninį mechanizmą nauja gydymo strategija.
Bakterinė užuomina navikuose
Dauguma imunoterapijų yra sukurtos tam, kad atpalaiduotų įprastas adaptacinės imuninės sistemos T ląsteles, kad jos atpažintų ir sunaikintų naviko ląsteles. Tačiau egzistuoja ir įgimties imuniniai žaidėjai, ir viena šeima, gleivinės susijusios invariantinės T ląstelės arba MAIT ląstelės, dažniausiai liko nežinomybės šešėlyje vėžio tyrimuose. MAIT ląstelės specializuojasi greitai reaguoti į mikrobinius metabolitus gleivinių paviršiuose. Ar jas būtų galima paskatinti kovoti su vėžiu?
Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ir Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy mokslininkai šį klausimą sekė iki navikų mikrobiomos, kur bakterijos gyvena plaučių navikuose. Naudodami žmogaus navikų mėginių mikrobiomos sekoskaitą, imuniteto ląstelių RNR sekoskaitą ir ląstelių kultūros eksperimentus, komanda aptiko biocheminį suveikintoją: vitamino B2 darinį.
Kai iš plaučių navikų išskirtos bakterijos buvo veikiamos šio vitamino B2 metabolito kultūrose, antigenus pateikiančios imuninės ląstelės smarkiai padidino paviršinę MR1 baltymo ekspresiją. MR1 yra molekulinis „sudiebinimas“, kurį MAIT ląstelės naudoja aptikti mikrobinę veiklą. Didesnė MR1 ekspresija aktyvuoja MAIT ląsteles, o aktyvuotos MAIT ląstelės gali greitai reaguoti į suvoktas grėsmes.
Kai metabolitas įjungia jungiklį
Lūkesčiai iš pradžių krypo link bakterijų, kurios natūraliai gamina vitamino B2 metabolitą, kaip pagrindinių veikėjų. Vietoje to komanda pastebėjo posūkį: enterokokų štamai, kurie patys metabolito nesintetina, vis tiek sukėlė stiprią MAIT ląstelių aktyvaciją, kai metabolitas buvo pridedamas išorėje į kultūras. Trumpai tariant: metabolitas kartu su navikams priskirtomis bakterijomis padidino MR1 lygį antigenus pateikiančiose ląstelėse ir įjungė MAIT ląsteles aktyviam režimui.
„Mes atveriame naują imunoterapijos sritį, naudodami metabolitą, kuris kartu su šiomis bakterijomis didina MR1 ekspresiją ir sukelia MAIT ląstelių aktyvaciją prieš naviką“, sako Franck Housseau, Ph.D., PharmD, vadovaujantis gleivinės imuninės sistemos darbams Johns Hopkins ir šiuo metu vadovaujantis tyrimams Prancūzijos nacionaliniame sveikatos ir medicinos tyrimų institute.
Pakhi Birla, Ph.D., tyrimo vadovė doktorantūros metu, pabrėžia platesnę reikšmę: „Navikams priskirtos bakterijos gali reguliuoti imuninį atsaką į navikus per MR1 ekspresijos reguliavimą antigenus pateikiančiose ląstelėse ir MAIT ląstelių aktyvavimą navikų mikrosistemoje, kas gali turėti antinavikinių efektų.“
Johns Hopkins Pardoll, Housseau, Sears ir Shaikh laboratorijų nariai, prisidėję prie tyrimo.
Kodėl tai svarbu imunoterapijai
Ankstesniuose Johns Hopkins klinikiniuose darbuose vienas plaučių vėžio pacientas, gavęs neoadjuvantinę PD-1 blokados imunoterapiją prieš operaciją, parodė neįprastai stiprų naviko atsaką ir tame paciento naviko mėginyje buvo daug MAIT ląstelių. Ši retrospektyvinė užuomina suteikė prielaidą, kad MAIT ląstelės gali reikšmingai prisidėti prie terapinio sėkmės kai kuriems pacientams.
Esamos T ląstelių terapijos, tokios kaip inžinerizuotos CAR-T ląstelės, paprastai yra personalizuotos, brangios ir orientuotos į kiekvienam navikui būdingus baltymus. MR1 siūlo kitokią galimybę: jis pateikia mikrobinės kilmės molekules, o MR1 pats yra konservuotas baltymas, kurį teoriškai galima taikyti plačiau tarp pacientų. Jei adaptacinės imuninės ląstelės gali būti apmokytos ar inžinerizuotos atpažinti MR1 pateikiamus signalus antigenus pateikiančiose navikų ląstelėse, MR1 pagrįsta strategija gali tapti labiau universalus, paruoštinis sprendimas.
Johns Hopkins komanda jau pradėjo priešklinikinius tyrimus. Viena darbo kryptis tiria, ar vitamino B2 metabolito injekcija tiesiai į pelėse esančius plaučių navikus sukeltų vietinį imuninį atsaką. Kita krytis nagrinėja, ar adaptacinės T ląstelės gali būti inžinerizuotos ieškoti MR1 pateikiamų žymenų, kad jos veiktų tarp įvairių pacientų, o ne vienu metu tik konkrečiam asmeniui.
Ekspertų įžvalga
„Naviko mikroaplinka nėra sterili kovos zona; mikrobai ir jų metabolitai gali reikšmingai nuspręsti, kurios imuninės ląstelės atkeliauja ir kaip jos elgiasi“, sako Dr. Marina Koval, imunoonkologijos tyrėja, nedalyvavusi šiame tyrime. „Įdomu tai, kad yra moduliai: nedidelis metabolitas kartu su bakterijomis keičia MR1 ekspresiją ir tai paleidžia MAIT ląsteles. Tai galima pritaikyti įvairiais terapiniais formatais – mažomis molekulėmis, mikrobų inžinerija arba ląstelių terapijomis.“
Dr. Koval priduria praktišką pastabą: „Vertimas į kliniką reikalauja kruopštaus saugumo įvertinimo. Įjungti įgimtinei primenančias T ląsteles gali būti galinga, tačiau būtina išvengti per didelio uždegimo plaučių audinyje. Visgi šis konceptas praplečia priemonių rinkinį plaučių vėžio imunoterapijai.“
Techninis kontekstas ir tolimesni žingsniai
MAIT ląstelės aptinka vitamino B2 susijusius metabolitus, pateiktus MR1, taip atskirdamos mikrobinę metabolinę veiklą nuo normalių šeimininko signalų. Ši molekulinė logika – mažos micrrobinės kilmės molekulės, pateiktos ant šeimininko baltymų – paaiškina, kodėl tas pats metabolitas gali sustiprinti imuninę aktyvaciją net kai jį gamina vienas mikrobas, o pateikia kitas.
Ateities eksperimentai žemėlapiuos, kurios bakterijų rūšys ir kokie bakterijų bei metabolito deriniai yra efektyviausi didinant MR1 lygį naviko mikrosistemoje. Tyrėjai taip pat planuoja saugumo ir efektyvumo tyrimus gyvūnų modeliuose prieš bet kokį klinikinį vertimą. Paraleliai bus tiriamos MR1 nukreiptos adaptacinės T ląstelės: jei jas pavyks patikimai inžinerizuoti atpažinti MR1 pateikimą, tai gali sukurti navikų tipui neapibrėžtą terapiją.
Išvada
Tyrimas pertvarko navikų bakterijas iš pasyvių gyventojų į potencialius bendradarbius imuninei aktyvacijai. Išnaudodami paprastą vitamino B2 metabolitą MR1 ekspresijai stiprinti ir MAIT ląstelėms įtraukti, tyrėjai atvėrė naują tyrinėjimų kryptį vėžio imunoterapijoje, kuri gali duoti pigesnes, mažiau personalizuotas ir plačiai taikomas gydymo galimybes plaučių vėžio pacientams. Darbas kol kas yra priešklinikinis, bet jis keičia supratimą apie tai, kaip mikrobai, metabolitai ir imuninės ląstelės sąveikauja navikuose, ir nurodo praktinius eksperimentinius kelius naujiems gydymo metodams.
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.