Jie tyko naviko pakraštyje. Tylios ląstelės, kurios iki šiol buvo nematomos tyrėjams, tačiau jos keičia kovos lauką tarp vėžio ir imuninės sistemos.
Naujai atrasta fibroblastų grupė gali padėti plaučių navikams išvengti imuninės stebėsenos per specifinį signalizavimo kelią.
Kaip nepastebėtas ląstelių tipas pertvarko naviko aplinką
Kai mokslininkai profiliuoja navikus, jie dažnai tikisi rasti imuninės sistemos ląsteles, vėžio ląsteles ir palaikomą jungiamąjį audinį. Vietoje to Olivia Ringham ir jos kolegos Kolumbijos universitete aptiko fibroblastus, turinčius netikėtą molekulinį požymį: CHL1. Šios ląstelės įprastai nepasirodo sveikuose plaučiuose. Pelėms skirtuose modeliuose CHL1 ekspresuojantys fibroblastai susitelkė naviko pakraščiuose ir pritraukė reguliuojančias T ląsteles (Treg), imuninės sistemos klasę, kuri slopina uždegiminius atsakus. Rezultatas: apsauginis žiedas, saugantis naviką nuo atakos.
Fibroblastai (rožiniai) pritraukia reguliuojančias T ląsteles (žalios) į plaučių navikus, taip užkertant kelią imuninei sistemai juos atakuoti.
Vienaląstė transkriptomika leido padaryti šį atradimą. Skaitant genų aktyvumą po vieną ląstelę, komanda aptiko išskirtinę populiaciją, kuri masiniuose tyrimuose būtų susiliejusi su fonu. "Vienaląstė transkriptomika per pastarąjį dešimtmetį iš tikrųjų stipriai pažengė šioje srityje," sako Ringham. "Tai puikus būdas rasti paslėptus ląstelių tipus ir suprasti, ką tos ląstelės daro." Technika atskleidė CHL1 teigiamus fibroblastus kaip atskirą veikėją naviko mikroaplinkoje.
Pritraukimas, signalizacija ir susilpnėjusi imuninė reakcija
Funkcinė istorija paaiškėjo tęstiniuose eksperimentuose. CHL1 fibroblastai gamina signalus, kurie vilioja reguliuojančias T ląsteles (Treg) prie naviko periferijos. Plaučiuose Treg atlieka apsauginę funkciją. Jos kontroliuoja uždegimą, kad kiekvienas įkvėpimas nesukeltų žalingos imuninės reakcijos. Tačiau vėžys gali pasinaudoti šia slopinančia funkcija. Kai Treg susitelkia prie naviko kraštų, jos slopina efektorines imuninės sistemos ląsteles ir sumažina tikimybę, kad navikas bus pašalintas.
Seklindami molekulinį kelią, tyrėjai identifikavo CXCL9 kaip pagrindinį signalinį baltymą šiame procese. Kai genetinė manipuliacija arba farmakologinis blokavimas sutrikdė CXCL9 kelią pelėms, aplink navikus susiformavo mažiau reguliuojančių T ląstelių. Imuniniai stabdžiai atsileido, o priešnavikinės reakcijos padidėjo. Trumpai tariant, pašalinus ženklus, kuriuos pastato CHL1 fibroblastai, imuninė sistema galėjo pamatyti ir užpulti vėžį.
Žmonių įrodymai ir klinikinės pasekmės
Pelės modeliai gali nurodyti kryptį, tačiau komanda taip pat ištyrė žmogaus mėginius. CHL1 teigiami fibroblastai buvo aptikti pacientų navikuose. Navikai, kuriuose buvo daugiau šių ląstelių, rodė silpnesnę imuninę infiltraciją ir buvo susiję su trumpesniu ligos progresavimo laiku be pablogėjimo. Ši koreliacija neįrodo priežasties, tačiau ji dera su eksperimentiniais rezultatais ir nurodo kliniškai reikšmingą mechanizmą.
Nicholas Arpaia, vyresnysis autorius, tiesiogiai apibrėžia terapines galimybes: taikyti pritrauktas reguliuojančias T ląsteles, kad atkurtų imuninę funkciją, arba sukurti strategijas, neutralizuojančias pačias CHL1 fibroblastus. Pastarasis variantas yra patrauklus, nes CHL1 fibroblastai nepasirodo sveikuose plaučiuose, o tai reiškia, kad taikytinė terapija galėtų išsaugoti normalų audinį. Vis dėlto lieka daug klausimų. Iš kur atsiranda šie fibroblastai? Kas sukelia jų susidarymą? Jei terapijos galėtų užblokuoti tą transformaciją, pacientai galėtų gauti reikšmingą naudą.
Ekspertų įžvalga
"Šis tyrimas parodo, kaip ne vėžio ląstelės pertvarko imuninę aplinką būdais, kurių anksčiau pilnai neįvertinome," sako Dr. Elena Vargas, naviko imunologė, nedalyvavusi darbe. "Chemoatraktantų signalų tikslingas sutrikdymas galėtų sustiprinti esamas imunoterapijas, ypač plaučių vėžiui, kurie šiuo metu yra atsparūs." Jos pastebėjimas praktinis: derinant metodus, kurie moduliuoja naviko nišą, su kontroliniais inhibitoriais, galima pakeisti rezultatus.
Platesnis kontekstas ir tolesni žingsniai
Atrasta informacija prisijungia prie augančio tyrimų lauko, kuris peržiūri fibroblastų vaidmenį vėžio progresijoje iš inertiškos atramos į aktyvius partnerius. Ankstesni tyrimai akcentavo su vėžiu susijusius fibroblastus kasos navikuose. Šis darbas išplečia tą paradigmą plaučių vėžiui ir visiškai naujam fibroblastų pogrupiui, apibrėžtam pagal CHL1 ekspresiją. Jis taip pat išryškina CXCL9 kaip svarbų molekulę imuninės slopinimo ir aktyvacijos kovoje.
Techniniu požiūriu tyrimas remėsi aukštos raiškos vienaląste profiliacija, pelės genetikos modeliais ir žmogaus navikų bankų analize. Šių metodų derinys sustiprina pasitikėjimą atradimais ir nurodo praktinį vertimą. Vis dėlto šių įžvalgų perkėlimas į terapijas reikalauja suprasti CHL1 fibroblastų vystymosi kilmę ir sukurti saugius būdus jų imunoslopinimo signalizacijos pažeidimui.
Išvada
Kolumbijos ir bendradarbių darbas atskleidžia anksčiau paslėptą kelią, kuriuo plaučių navikai išvengia imuninės stebėsenos. Pritraukdami reguliuojančias T ląsteles per CHL1 ir CXCL9 priklausomą ašį, speciali fibroblastų klasė sukuria apsauginį griovį. Blokuodami tą kelią pelėse atkūrė imuninę aktyvaciją, o žmonėms tai koreliuoja su palankesniais imuniniams profiliais. Atradimas atveria dvi kryptis: taikyti pritrauktas Treg ląsteles arba neutralizuoti pačius CHL1 fibroblastus. Bet kuri iš šių krypčių galėtų pagerinti esamų imunoterapijų veiksmingumą ir suteikti naujų vilties šaltinių plaučių vėžio pacientams.
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.