3 Minutės
Dar prieš širdims išmokstant pumpuoti, baltymas, dabar žinomas kaip komplemento C3, jau patruliavo primityviuose gyvūnuose. Mažas. Senovinis. Galingas būdais, kurių pradėjome tik dabar suprasti.
Nauji Nagojos universiteto darbai pakeičia supratimą, kur ši molekulė yra reikšminga. C3, cirkuliuojantis kraujyje, elgiasi kaip tradicinis infekcijų gynėjas. Tačiau kai tas pats baltymas gaminamas naviko viduje aplinkinių fibroblastų, jis atlieka kitą vaidmenį: neleidžia imuninę slopinimą vykdančioms mieloidinėms ląstelėms, toms makrofagams panašioms problemų keliančioms ląstelėms, patekti į naviko mikroaplinką, o tai gali pasverti naudai imunoterapiją.
Kaip tyrėjai atskyrė šias dvi funkcijas? Išradingi pelių eksperimentai. Kai kepenyse C3 gamyba buvo sumažinta 90%, anti-PD-1 imunoterapija vis tiek veikė. Kai navikui priskirtiems fibroblastams buvo užkirstas kelias gaminti C3, terapija susilpnėjo, nors kraujo C3 beveik nepakito. Sprendžiamasis veiksnys buvo vieta, o ne bendras lygis.
Navikai, kuriuose fibroblastai gamina daugiau C3 (dešinėje), turi mažiau imuninę veiklą slopinančių makrofagų (mėlynos rodyklės) nei navikai, kuriuose C3 gaminamas mažiau (kairėje). Didesnis C3 buvo susijęs su geresniais rezultatais taikant vėžio imunoterapiją.
Vietinis C3, gaminamas naviko fibroblastų, o ne cirkuliuojantis C3, prognozuoja ir formuoja atsaką į kontrolinių taškų imunoterapiją, nes susidarantis iC3b fragmentas blokuoja kenksmingų mieloidinių ląstelių patekimą.
Tas iC3b fragmentas yra svarbus. Jis susidaro iš C3 skaidymo ir veikia kaip selektyvus durininkas prie naviko durų, neįleidžiantis mieloidinių ląstelių, kurios paprastai slopina priešnavikines T ląsteles. Be jo, šios slopinančios ląstelės kaupiasi, imuninė ataka sustoja ir navikai gali tapti atsparūs.
Buvo ir terapinis bandymas. Komanda naudojo vaistą, sukurtą imituoti C3 veiksmą blokuojant mieloidines ląsteles. Kartu su anti-PD-1 jis paverčė anksčiau atsparius navikus vėl jautriais ir pratęsė pelių išgyvenamumą. Perspektyvu? Taip. Ar paruošta klinikoms? Dar ne. Bet tai nurodo aiškią strategiją: atkūrti naudingą vietinį senovinio imuninio baltymo poveikį navikuose, kur jo labiausiai reikia.
Vietoje fibroblastų navike pagamintas C3 neįleidžia kenksmingų mieloidinių ląstelių ir padeda imunoterapijai veikti (kairėje). Be šio vietinio C3, šios ląstelės kaupiasi, todėl navikai tampa atsparūs gydymui (viduryje). Kraujyje cirkuliuojantis, kepenų gaminamas C3 nė vienu atveju neturi įtakos (dešinėje).
Klinikiniai mėginiai patvirtino laboratorinius rezultatus. Plaučių vėžio pacientams didesnis C3 kiekis audiniuose aplink navikus koreliavo su geresniu atsaku į imunoterapiją ir ilgesniu išgyvenamumu; maždaug pusė su gausiu vietiniu C3 reagavo, tuo tarpu pacientų, kurių navikuose vietinis C3 buvo mažas, nebuvo nė vieno atsako. Kraujo matavimai, vėlgi, negalėjo prognozuoti rezultatų.
Tolimesnės užduotys yra tuo pačiu akivaizdžios ir sudėtingos. Ar gydytojai galėtų padidinti C3 kiekį tik navikų viduje, kad jautrintų atsparius vėžius? Ar vietinio C3 lygis galėtų tapti biomarkeriu, atrenkant pacientus gydyti kontrolinių taškų inhibitoriais? Ir už vėžio ribų, ar ši audiniška C3 vaidmens specifika paaiškina tam tikras žaizdų gijimo ir lėtinio uždegimo savybes, kurias dar nesugebėjome susieti?
Mokslininkai planuoja išbandyti metodus, kaip selektyviai padidinti C3 navikuose ir išsiaiškinti, kada tokios intervencijos būtų efektyviausios. Tai priminimas, kad kartais seniausi biologijos žaidėjai slepia sumaniausias gudrybes, jeigu atidžiai išklausome, kur jie veikia, o ne tik kiek jų galime išmatuoti kraujo tyrimu.
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.