Fotofarmakologiniai akių lašai: viltis regėjimui vėl

Užmerkite akis ir įsivaizduokite koridorių, apšviestą pilkos rytmečio šviesos. Daugeliui žmonių su pažengusia tinklainės liga tas pilkumas niekada neperauga į šviesą, tai tiesiog kitas atspalvis. Nauja molekulių linija galėtų tai pakeisti. Maži, šviesai jautrūs vaistai, naudojami kaip įprasti akių lašai, gyvūnų modeliuose parodė, kad gali įjungti išlikusius tinklainės grandynus ir atkurti gebėjimą aptikti kasdienį apšvietimą be implantų ar genų operacijų.

Šis požiūris pasiskolina paprastą idėją iš gamtos: pakeisti trūkstamą signalą, o ne trūkstamą ląstelę. Tokiomis būklėmis kaip su amžiumi susijusi geltonosios dėmės degeneracija ir pigmentinė retinopatija fotoreceptoriai (tinklainės šviesos jutimo ląstelės) palaipsniui nyksta. Dažnai lieka antrinės grandinės: ON tipo bipolinės ląstelės, ganglioninės ląstelės ir nerviniai keliai, kurie perduoda vaizdinę informaciją į smegenis. Šie tinklai tyli, bet nėra mirę. Iššūkis buvo sužadinti juos vėl reaguoti į įprastą šviesą.

Katalonijos bioinžinerijos institute ir bendradarbiaujant su tyrėjais visoje Ispanijoje į šį klausimą atsakyta fotofarmakologinių junginių šeima, pavadinta prosthe6. Šios molekulės veikia kaip molekulinės protezės: apšviestos jos keičia konformaciją ir sukelia ON tipo bipolinių neuronų aktyvumą, iš esmės imituodamos pirmąjį elektrinį signalą, kurį sveiki fotoreceptoriai būtų išsiuntę į tinklainės tinklą.

Eksperimento koncepcija buvo paprasta, o atlikimas – elegantiškas. Komanda išbandė prosthe6 variantus tiek zebrinės žuvies lervose, pripažintame regos elgsenos modelyje, tiek keliuose pelių tinklainės degeneracijos modeliuose. Gydyti gyvūnai pradėjo elgtis kaip regintys. Aklios pelės, kurios anksčiau nesirinkdavo tarp apšviestų ir tamsių skyrių, staiga vengė ryškių zonų ir rinkosi blankesnes, tamsesnes erdves. Nereikėjo apmokymo. Nereikėjo nepatogių galvos prietaisų ar specialios apšvietimo įrangos. Atkurtos reakcijos pasirodė esant apšvietimui, panašiam į debesuotą dieną arba įprastinį vidaus apšvietimą.

Išsiskyrė du kandidatai, prosthe6-12 ir prosthe6-15. Tiek įleidžiami intraokuliariai, tiek tepami kaip akių lašai jie sukėlė matuojamus akių refleksus ir natūralų elgesį. Pastarasis taikymo būdas ypač patrauklus, nes tai kelias, kurį pacientai jau priima įprastinėms tinklainės terapijoms.

Kaip šie vaistai veikia molekuliniame lygmenyje? Junginiai taikosi į mGlu6, receptorių, randamą ON tipo bipolinėse ląstelėse. Sveikoje tinklainėje fotoreceptoriai šviesos poveikiu keičia neurotransmiterių išsiskyrimą, o ON tipo bipolinės ląstelės per mGlu6 aptinka šiuos pokyčius ir perduoda informaciją toliau. Kai fotoreceptoriai išnyksta, ši grandinė nutrūksta. Prosthe6 prisijungia ir keičia konformaciją veikiant matomai šviesai, generuodama signalą, kurį ON tipo bipolinės ląstelės gali interpretuoti tarsi jis būtų kilęs iš dingusio fotoreceptoriaus. Šviesa vėl tampa naudinga.

Fotofarmakologija, tai yra šviesos naudojimas vaisto aktyvumui perjungti, turi pranašumą prieš kelias kitas strategijas. Genu terapijos gali būti efektyvios, tačiau dažniausiai jos tinka tik pacientams su konkrečiomis mutacijomis. Elektroniniai tinklainės implantai gali atkurti pagrindinį regėjimą, tačiau reikalauja chirurgijos ir intensyvaus mokymo. Optogenetika ir kai kurie su šviesa susiję vaistai reikalauja specialaus, didelio intensyvumo apšvietimo, kad suaktyvintų inžinerinius baltymus. Prosthe6, priešingai, veikia su įprasta baltąja šviesa, nes molekulės yra mažos, tirpios vandenyje ir sukurtos reaguoti matomajame spektre.

Saugumas ir poveikio trukmė lieka pagrindiniais klausimais. Ankstyvi laboratoriniai rezultatai rodo gerą toleravimo profilį, tačiau bandymai žmonėmis dar nepradėti. Technologija yra patentuota, o komanda dirba prie formulių, kurios pratęstų poveikio trukmę tarp dozių. Kuriama spin-off įmonė Eyelumina, kuri prižiūrės projekto kelią link klinikinių tyrimų ir išorinių investicijų.

„Šios molekulės neišgydo pagrindinės ligos“, pažymi vyriausi tyrėjai. „Jos pakeičia trūkstamą šviesos signalą, atkuria funkciją sveikuose antriniuose grandynuose.“ Šis skirtumas yra svarbus. Šis metodas yra nepriklausomas nuo mutacijų; iš principo jis galėtų padėti žmonėms neatsižvelgiant į genetinę fotoreceptorių netekimo priežastį, o tai žymiai išplėstų jo potencialų pasiekiamumą.

Atsargus optimizmas tvyro laboratorijoje. Šis darbas remiasi daugiau kaip dešimtmečio tyrimais chemijos, neurologijos ir oftalmologijos srityse, ir jis pasirodo tuo metu, kai pirmieji fotofarmakologiniai agentai jau žengia link žmogaus bandymų kitoms taikinėms. Vis dėlto perkelti elgsenos atkūrimą pelėse į patikimą, aukštos kokybės regėjimą žmonėms yra didelis iššūkis. Graužikų tinklainės ir žmonių tinklainės nėra identiškos; šviesos suvokimas nėra tas pats kaip skaitymas ar veidų atpažinimas.

Tačiau galimybė yra jaudinanti: neinvazinis, grįžtamas vaistinis gydymas, atkuriantis jautrumą šviesai esant įprastam apšvietimui, galėtų būti labiau prieinamas ir pigesnis nei implantai ar pritaikytos genų terapijos. Žmonėms su pažengusia tinklainės degeneracija ir nedaug likusių alternatyvų, akių lašas, tiesiog įjungiantis šviesą, būtų reikšmingas pokytis.

Kiti žingsniai aiškūs: ilgesni saugumo tyrimai, optimizuotos formulės ir atsakingai suprojektuoti klinikiniai tyrimai. Jeigu tai pavyks, prosthe6 gali atverti naują regėjimo atkūrimo skyrių, kuriame chemija ir šviesa susilieja, kad sugrąžintų pagrindinę regėjimo dovaną.