4 Minutės
Viena injekcija. Dvi valandos. Dramatiškas elgesio ir smegenų aktyvumo pokytis, išlikęs nuo vystymosi gimdoje.
Tokia stulbinanti antraštė naujame UCLA tyrime rodo, kad viena rapamicino dozė trumpam atkūrė įprastesnį neuronų aktyvumą ir sumažino kelis su autizmu susijusius elgesio požymius suaugusių pelių, kurių smegenis nėštumo metu pakeitė lengva uždegiminė reakcija. Vaizdas: Shutterstock. Antraštė: Tyrėjai nustatė, kad viena rapamicino dozė greitai palengvino autizmo panašius simptomus ir normalizavo smegenų aktyvumą suaugusiose pelėse, patyrusiose priešgimdinį uždegimą.
Greitas funkcinis perkrovimas, ne struktūrinis taisymas
Tyrėjai, dirbę su motinos imuninės aktyvacijos modeliu, ankstyvoje gestacijoje sukėlė nėščioms pelėms lengvą uždegiminę reakciją. Motinos rimtai nesirgo. Tačiau jų palikuonys vystė požymių, kurie sutampa su kai kuriais neurovystymosi sutrikimų bruožais: ilgalaikis smegenų uždegimas, padidėjęs mTOR signalizavimas, dezorganizuotas komunikavimas tarp smegenų sričių, didesnis traukulių jautrumas ir pasikartojantys elgesio modeliai.
Kai suaugę palikuonys gavo vieną rapamicino dozę, dauguma nukrypimų greitai išnyko. Neuronų elektrinis aktyvumas nurimo. Tarpregioninis smegenų ryšys persisvėrė link įprastesnių modelių. Traukulių polinkis sumažėjo. Pasikartojantys veiksmai ir padidėjęs jautrumas sensoriniams dirgikliams sumažėjo. Beveik visi išmatuojami pokyčiai pasirodė maždaug per dvi valandas po dozavimo.
Toks greitis yra svarbi užuomina. Sinapsių fizinis pertvarkymas ir didelio masto perkrovimas reikalauja dienų ar savaičių. Vietoje to greitas pagerėjimas labiau rodo esamų neuroninių grandinių funkcininį perkrovimą: neuronai vis dar egzistavo, bet jų elektrinis balansas buvo pastumtas atgal link normos.
Sumenkinti ląstelės kontrolės svirtį
Bendras šio modelio vardiklis buvo mTOR signalizacijos perdauginė veikla. mTOR veikia tarsi pagrindinis reguliatorius ląstelės viduje. Jis reguliuoja augimą, medžiagų apykaitą, baltymų sintezę ir sinapsių funkciją. Per didelė šio kelio veikla ilgą laiką siejama su genetiniais sindromais, kuriems būdingi autizmo panašūs bruožai, todėl mokslininkai tam skiria daug dėmesio.
Rapamicinas slopina mTOR. Klinikoje jis vartojamas organų atmetimo prevencijai ir kai kuriems kitiems sutrikimams gydyti. Tai nėra nekalta priemonė. Jo poveikis imuninei sistemai ir rimtų šalutinių reiškinių rizika apsunkina ilgalaikį vartojimą. Visgi šiame eksperimente vaisto greitas poveikis nurodo mechanizmus, kuriuos verta tirti toliau.
Tyrimo genų raiškos analizės atskleidė konkretų reiškinį: rapamicinas atstatė nenormalius genų aktyvumo modelius, susijusius su autizmu, epilepsija ir joninių kanalų funkcija, ypač excitaciniuose neuronuose. Joniniai kanalai nustato neuronų elektrinį toną. Jei kanalai padaro ląsteles pernelyg eksitacines, tinklai gali tapti triukšmingi ir trapūs. Slopindamas mTOR, gydymas, regis, atkūrė pusiausvyrą tarp ekscitacijos ir inhibicijos ir nuramino tinklą be audinių pertvarkymo.
"Trumpu laiku pasiektas funkcinis normalizavimas rodo naujus mechanizmus, kuriais galimi gydymo metodai gali veikti", sakė dr. Harley Kornblum, UCLA Intelektualinių ir vystymosi sutrikimų tyrimų centro direktorius. Jis pabrėžė, kad šis efektas nukreipia mokslininkus gydyti smegenų operacines grandines, o ne bandyti atstatyti kiekvieną struktūrinį pokytį, susiformavusį vystymosi metu.
Pažadai ir svarbios ribos
Po entuziazmo seka svarbūs atsargumo pastabos. Nauda buvo laikina. Reguliarus dozavimas per kelias savaites išprovokavo toleravimą ir efektai nuslinko. Ilgalaikis sisteminis mTOR slopinimas yra pavojingas, nes šis kelias palaiko daug esminių procesų visame organizme. Todėl rapamicinas mažai tikėtina taps paprastu autizmo spektro sutrikimų gydymu.
Vis dėlto tyrimo vertė yra konceptualinė. Jis nurodo konkrečius taikytinus tikslus: perdėtos sensorinių grandinių pusiausvyros sugrąžinimas, ekscitacijos-inhibicijos pusiausvyros atkūrimas ir disfunkcinių tinklų tikslinė reorganizacija. Neuromoduliacijos metodai, tikslingi mažos molekulės junginiai ar lokalizuoto pristatymo būdai galėtų siekti to paties funkcinio perkrovimo be plataus mTOR slopinimo.
"Jei suaugusios smegenys išlieka pajėgios funkciniam normalizavimui, tai kai kuriuos autizmo bruožus galima spręsti nebandant ištaisyti pagrindinių struktūrinių skirtumų", sakė dr. Janel Le Belle, pirmoji autorė ir docentė UCLA Neuroskirurgijos skyriuje. Šis pareiškimas perrėžia ilgus metus vyraujančias nuostatas apie vystymosi laikotarpiu atsiradusių smegenų pokyčių negrįžtamumą.
Ekspertų įžvalgos
"Tyrimas primena, kad elgesį lemia grandinės, ne tik atskiros ląstelės", sakė dr. Maya Patel, neuroinžinierė ir mokslo komunikatorė, nedalyvavusi tyrime. "Šiandien turime priemonių – nuo neuromoduliacijos iki genų taikytų terapijų – kurios gali pakeisti tinklų veikimą. Iššūkis yra paversti greitą farmakologinį perkrovimą pelėse saugiais ir ilgalaikiais sprendimais žmonėms."
Išvados
UCLA rezultatai nesiūlo tiesioginio kelio į naują autizmo gydymą. Tačiau jie keičia diskusiją. Kai kuriuos ilgalaikius simptomus, susijusius su ankstyvojo gyvenimo uždegimu, regis, lemia neuronų ir tinklų būsenos, kurios lieka koreguojamos suaugusio amžiaus. Tai atveria kitokį terapinį horizontą: preciziškas intervencijas, reguliuojančias grandinių funkciją, o ne visapusišką struktūrinį taisymą.
Ateities darbai turės patikrinti, ar panašūs greiti funkciniai pokyčiai gali būti pasiekti saugesniais, taikytiniais metodais ir ar šie pokyčiai persiduoda į prasmingus, ilgalaikius pagerėjimus. Kol kas tyrimas veikia kaip principo įrodymas: suaugusios smegenys gali išlaikyti didesnį funkcinio atstatymo potencialą nei manyta anksčiau.
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.