BiP ir p58IPK partnerystė: beta ląstelių apsauga diabetui

Įsivaizduokite gamyklą, kurioje kiekvieną detalę reikia sulenkti, nukirpti ir patikrinti, kad ji tinkamai derėtų. Vienas iškreiptas gabalas gali sulėtinti gamybos liniją, o vėliau ją sustabdyti. Kasos beta ląstelėse proinsulinas yra tas gabalas. Kai jo susilankstymas vyksta netinkamai, ląstelė sutrinka, o organas, reguliuojantis mūsų kraujo cukraus lygį, pradeda nebeatlikti savo funkcijų.

Mokslininkai iš Sanford Burnham Prebys ir Mičigano universiteto atsekė intymią partnerystę beta ląstelėse, padedančią proinsulinui pasiekti galutinę, funkcinę formą. Jų darbas, paskelbtas Nacionalinės mokslų akademijos darbų leidinyje, nurodo trapų molekulinių pagalbininkų choreografiją. Kai ta choreografija žlunga, neteisingai susilankstęs proinsulinas kaupiasi ir sukelia ląstelės stresą, stumdamas ją arčiau disfunkcijos, kuri slypi už 2 tipo diabeto.

Mokslininkai atskleidė baltymų susilankstymo partnerystę, kuri padeda insuliną gaminančioms ląstelėms tvarkyti proinsuliną. Jos sutrikimas gali atskleisti anksti nepastebėtą beta ląstelių gedimo veiksnį diabeto atveju. 

Kai beta ląstelėse susilanksto neteisingai

Baltymai neatsiranda paruošti naudoti. Jie formuojasi kaip aminorūgščių grandinės ir turi susiformuoti į tikslias trimačias struktūras, kad galėtų atlikti funkcijas. Tas susilankstymas vyksta endoplazminiame tinkle (endoplazminis tinklas), ląstelės skyriuje, kuris veikia kaip kokybės kontrolės dirbtuvės. Chaperonai prižiūri procesą, neleidžia klysti ir nukreipia taisyklingai susiformavusias struktūras per surinkimo liniją.

Vienas iš tų chaperonų, imunoglobulinus rišantis baltymas, arba BiP, ilgai buvo laikomas pagrindiniu proinsulino sargu. Tačiau BiP neveikia vienas. Naujas tyrimas atskleidžia, kad kochaperonai, baltymai, padedantys chaperonams, yra esminiai, panašiai kaip teniso dvejetų partneris. Pašalink partnerį ir komanda praranda savo pranašumą.

Randal J. Kaufman, PhD, yra profesorius Metabolinių ir kepenų ligų centre Sanford Burnham Prebys institute.

Tyrėjai panaudojo rafinuotą molekulinį žymeklį, kad susietų BiP kompanionus. Genetiškai modifikuodami peles taip, kad beta ląstelėse BiP turėtų mažą 3xFLAG peptidą, jie galėjo ištraukti BiP iš ląstelių ekstractų ir identifikuoti su juo susijusius baltymus. Tokiu būdu buvo aptiktas esminis bendradarbis: p58IPK, kochaperonas, kurio nebuvimas sukėlė ryškius defektus.

Ląstelės ir pelės be p58IPK kaupė daugiau neteisingai susilankstiusio proinsulino ir gamino mažiau subrendusio insulino. Atstatymas p58IPK modifikuotose ląstelėse ištaisė susilankstymą, pagerino proinsulino transportą per sekretorinį kelią ir sumažino defektų kaupimąsi. Tačiau p58IPK negali pakeisti BiP. Jei BiP dingsta, p58IPK negali prisiimti jo vaidmens. Panašiai, pridėjus daugiau BiP, kai trūksta p58IPK, nauda yra ribota. Išvada aiški: proinsulino susilankstymas priklauso nuo koordinuotos komandos, o ne vieno žvaigždės sprendimo.

Molekulinis žymeklis atskleidžia paslėptus partnerius

Kodėl tai svarbu diabetui? 2 tipo diabetu sergančios beta ląstelės patiria lėtinį metabolinį stresą. Ši streso našta gali sutrikdyti susilankstymą ir padidinti neteisingai susilankstiusio proinsulino kiekį. Kai neteisingai susiformavę baltymai kaupiasi, jie tampa toksiški. Jie sukelia endoplazminio tinklo stresą, aktyvina ląstelines signalizacijos sistemas ir galiausiai prisideda prie beta ląstelių disfunkcijos ir praradimo. Naujieji rezultatai aiškiai įtraukia BiP ir jo kochaperonus į šį įvykių seką.

Insook Jang, PhD, yra vyresnysis mokslininkas Kaufmano laboratojo komandoje Sanford Burnham Prebys institute.

Tyrime taip pat užfiksuoti papildomi baltymai, įsijungiantys į proinsulino susilankstymo kelią, įskaitant faktorius, dalyvaujančius transporte, kokybės kontrole ir defektų šalinime. Kiekvienas iš šių partnerių yra galimas pažeidžiamumo taškas ir galimas gydymo tikslas. Jei mokslininkams pavyktų stabilizuoti tinklą, palaikantį proinsulino formą, tai galėtų apsaugoti beta ląsteles ankstyvose ligos stadijose.

Dabartiniai diabeto vaistai dažniausiai orientuoti į simptomus: skatina insulino sekreciją, didina audinių jautrumą insulinui arba mažina gliukozės kiekį kitais metaboliniais keliais. Labai mažai gydymo būdų siekia išsaugoti beta ląstelių vidinę mechaniką. Tai gali būti praleista galimybė. Ar galėtų vaistai, stiprinantys BiP ir kochaperonų koordinaciją, arba maži molekuliai, veikiantys kaip cheminiai chaperonai, sulėtinti arba užkirsti kelią insuliną gaminančių ląstelių nykimui?

Spekuliatyvūs požiūriai, kuriuos jau svarsto mokslininkai, apima mažas molekules, didinančias chaperonų aktyvumą, genų terapiją, skirtą padidinti apsauginių kochaperonų lygius, ir tikslinį susilankstymo pagalbininkų pristatymą į beta ląsteles. Kiekviena idėja susiduria su kliūtimis. Pristatyti gydymus specialiai kasos salelėms yra sudėtinga. Reikia išsamiai patikrinti ilgalaikį saugumą. Vis dėlto pats konceptas plečia terapinį lauką nuo gliukozės kontrolės link ląstelinio atsparumo išsaugojimo.

Eksperto įžvalga

„Šis darbas keičia mūsų supratimą apie beta ląstelių gedimą“, sako daktarė Elena Torres, endokrinologė ir ląstelinio streso metabolinėse ligose tyrinėtoja. „Užuot gydę tik aukštą kraujo cukrų, turėtume klausti, ar ląstelės susilankstymo dirbtuves galima sustiprinti. Taikant chaperonų tinklų stiprinimą, būtų galima papildyti esamas terapijas ir ilgesnį laiką išsaugoti insulino gamybą.“

Toks požiūris atspindi tiek pažadą, tiek atsargumą. Sustiprinus baltymų susilankstymą, galima sumažinti toksišką neteisingai susiformavusių baltymų kaupimąsi ir sulėtinti kaskadą, vedančią prie ląstelės žūties. Tačiau kištis į pagrindinius ląstelių procesus reikia atsargiai. Per didelis arba netinkamai nukreiptas chaperonų aktyvumas gali turėti nenumatytų pasekmių. Kitas žingsnis bus kiekvieno partnerio vaidmens, laiko ir reguliavimo mechanizmų detali kartografija.

Išvada

Atrasta, kad BiP ir kochaperonas p58IPK bendradarbiauja palaikydami proinsulino susilankstymą, suteikia tyrėjams naują požiūrį į tai, kodėl beta ląstelės praranda funkciją diabeto metu. Tai perkelia dėmesį nuo simptomų prie ląstelinės mechanikos. Sustiprinus susilankstymo mechanizmus gali būti įmanoma apsaugoti insuliną gaminančias ląsteles, tačiau šią idėją paversti saugiu ir veiksmingu gydymu reikės kruopštaus darbo. Kol kas tyrimas primena, kad kartais mažiausios molekulinės partnerystės lemia viso organo likimą.