Mažesnis deguonies tiekimas gali gydyti mitochondrijas

Įsivaizduokite, kad jūsų ląstelėse sumažinate rankenėlės padėtį. Ne metaforinę rankenėlę, o tikrą deguonies tiekimą, nuo kurio mitochondrijos priklauso energijos gamybai. Tai skamba prieštaringai. Deguonis palaiko gyvybę. Vis dėlto nauji Gladstone instituto tyrimai rodo, kad kai kuriems neurologiniams ir mitochondrijų sutrikimams mažesnis deguonies kiekis gali būti naudingesnis.

Isha Jain vadovaujami tyrėjai daugiau nei dešimtmetį tiria hipoksijos terapiją. Jų eksperimentai imituoja deguonies lygius, kuriuos žmonės patiria aukštai virš jūros lygio, ir tikrina, ar tokios sąlygos gali apsaugoti audinius, kai sugenda mitochondrijų mechanizmai. Naujausias tyrimas, paskelbtas žurnale Nature Metabolism, atseka aiškią įvykių grandinę nuo sugedusio baltymo iki deguonies kaupimosi ir smegenų pažeidimo ir parodo, kad deguonies sumažinimas gali atstatyti žalą gyvūnų modeliuose.

Kaip vienas baltymas palieka deguonį užstrigusį

Mitochondrijos yra mažytės elektrinės. Jos sunaudoja didžiąją dalį įkvepiamo deguonies ir naudoja jį ATP gamybai, kuri yra ląstelės energijos vienetas. Kvėpavimo grandinė yra jų pagrindinė įranga, o I kompleksas yra svarbi jos dalis. Kai I kompleksas sugenda, mitochondrijos nustoja efektyviai naudoti deguonį. Deguonis tada kaupiasi audiniuose vietoje to, kad būtų sunaudotas, sukeldamas oksidacinį stresą ir ląstelių pažeidimą.

Gladstone komanda susitelkė į kokybės kontrolės baltymą HTRA2. Panaudodami genetinį atranką, kuri peržiūrėjo didelius duomenų rinkinius, jie palygino genų pažeidžiamumą įprasto oro ir mažo deguonies sąlygomis ir susiejo šiuos genus su žinomomis žmogaus ligomis. HTRA2 ir jo partneris CLPB išryškėjo kaip pagrindiniai kandidatai. Kartu šie baltymai veikia kaip vidinė priežiūros komanda, šalindami neteisingai susiformavusius baltymus, kad I kompleksas galėtų toliau veikti.

Kai HTRA2 arba CLPB trūksta arba jie yra defektuoti, šis valymo procesas stringa. Neteisingai susiformavę baltymai kaupiasi ir kritinis I komplekso subvienetas nustoja veikti. Rezultatas paradoksalus: ląstelėse vis dar yra prieinamas deguonis, bet mitochondrijos negali jo panaudoti. Pernelyg didelis deguonies kiekis tampa toksinu. Autoriai sieja šį mechanizmą su keliomis būklėmis, įskaitant 3-metilglutakono rūgšties kaupimo sutrikimus, Leigh sindromą ir kitas mitochondrijų ar neurodegeneracines ligas, kuriose sutrikusi I komplekso funkcija.

Nuo ląstelių iki gyvūnų: deguonies lygio keitimas

Ląstelėse atliktos genetinės atrankos nukreipė komandą į kandidatinus genus. Tikrasis išbandymas buvo, ar aplinkos deguonies koregavimas gali pakeisti organizmo lygmens rezultatus. Pelėms, genetiškai pakeistoms taip, kad trūktų HTRA2 ir kurios išsivysto motorinių neuronų degeneracija, tyrėjai sumažino oro, kurį gyvūnai kvėpavo, deguonies dalį. Efektas buvo stulbinantis. Gyvavimo trukmė apytiksliai padidėjo tris kartus, o neurouždegimas tokiose srityse kaip striatumas sumažėjo. Motoriniai simptomai pagerėjo. Tai nebuvo subtilus poslinkis. Tai buvo tvirtas ligos eigos atstatymas pelėse, kurios anksčiau patirdavo sunkius sutrikimus.

Kodėl deguonies mažinimas padeda? Galvokite apie tai kaip apie pusiausvyros atkūrimą. Jei mitochondrijos negali normaliai oksiduoti kuro, nes I kompleksas užsikimšęs, mažesnis deguonies tiekimas sumažina kaupimąsi ir vėlesnį oksidacinį pažeidimą. Intervencija tiesiogiai neišgydo sugedusio baltymo. Vietoje to ji pakeičia cheminę aplinką, kad ląstelės nebebūtų paskendusios nesunaudotame deguonyje.

Ši strategija pratęsia ankstesnius darbus, kuriuose hipoksijai panašios sąlygos buvo naudingos diabeto ir kietųjų navikų modeliams. Naujas tyrimas plečia šią taikymo sritį ir siūlo, kad daug ligų, susijusių su I komplekso disfunkcija, gali reaguoti į atsargiai kontroliuojamą hipoksijos terapiją.

Pasekmės, terapijos ir praktiniai iššūkiai

Perkelti mažo deguonies kvėpavimo režimą į žmogaus gydymą nėra paprasta. Ilgalaikė hipoksija gali turėti šalutinį poveikį. Ne kiekvienas pacientas ją toleruos. Tačiau ši idėja atveria kelis klinikinius kelius. Vienas jų – kontroliuojamos hipoksijos kameros arba individualizuota kvėpavimo terapija. Kitas – farmakologinis: Jain komanda kuria junginį pavadinimu HypoxyStat, sukurtą atkartoti apsauginį ląstelinį atsaką be ilgo paciento buvimo mažo deguonies aplinkoje. Tabletė ar injekcija būtų lengviau taikoma klinikoje nei kasdienes procedūras mažo deguonies patalpoje.

Yra ir papildomų mokslinių klausimų. Kokios specifinės mutacijos ar sindromai gaus naudą? Koks deguonies lygis yra terapinis ir saugus? Ar intervalinė hipoksija gali suteikti tą patį poveikį kaip nuolatinė ekspozicija? Ir kaip šios intervencijos sąveikaus su kitais gydymo metodais? Būtini griežti klinikiniai tyrimai.

Potenciali taikymo sritis yra reikšminga. I komplekso disfunkcija pasitaiko retuose vaikų mitochondrijų sutrikimuose, tokiuose kaip Leigh sindromas ir 3-metilglutakono rūgšties kaupimo sutrikimai, ir ji taip pat dalyvauja dažnesnėse neurodegeneracinėse ligose, pavyzdžiui, Parkinsono ligoje. Terapija, nukreipta į pagrindinį deguonies disbalansą, todėl galėtų turėti plačią įtaką, paversdama vieną fiziologinę silpnybę gydymo galimybe.

Eksperto įžvalga

'Šis darbas pakeičia požiūrį į deguonį ligose,' sako dr. Elena Morales, neurologė ir mitochondrijų specialistė, nesusijusi su tyrimu. 'Manėme, kad daugiau deguonies visada geriau. Šie rezultatai rodo, kad ląstelės kontekstas yra svarbus. Jei aparatas, kuris naudoja deguonį, yra sugedęs, tiekimo sumažinimas gali būti apsaugantis.' Ji priduria, 'Dabar iššūkis yra perkelti elegantišką gyvūnų tyrimo rezultatą į saugius ir veiksmingus žmogaus protokolus.'

Kiti mokslininkai pabrėžia atsargumą, nors žvelgia optimistiškai. Gyvūnų modeliai gali pervertinti poveikį, o pacientų heterogeniškumas yra didelis. Vis dėlto mechanistinis HTRA2-CLPB-I komplekso aiškumas suteikia tyrėjams konkrečią biomarkerių grupę, kurią galima sekti ankstyvuose klinikiniuose tyrimuose.

Išvada

Deguonies mažinimas nėra universalus vaistas. Tačiau tai yra netikėta ir biologiškai pagrįsta strategija, kaip kovoti su pažeidimais, kai sutrinka mitochondrijų kvėpavimas. Gladstone tyrimas sieja defektinį baltymą su deguonies kaupimusi ir parodo, kad tiksliai sureguliuota hipoksija gali panaikinti ligos požymius pelėse. Jei būsimi tyrimai patvirtins saugumą ir veiksmingumą žmonėms, hipoksijos pagrindu grindžiami gydymo metodai arba vaistai panašūs į HypoxyStat galėtų suteikti naujų vilties pacientams, sergantiems mitochondrijų ir tam tikromis neurodegeneracinėmis ligomis. Dabar šis atradimas kviečia pakeisti požiūrį: deguonis yra gyvybiškai svarbus, bet jo vertė priklauso nuo to, ar ląstelė gali jį iš tikrųjų panaudoti.