Vieno faktoriaus GATA6 praradimas skatina metastazes

Mažas molekulinis pokytis gali paversti naviką iš vietinės grėsmės į klajojantį žudiką. Mokslininkai dabar praneša, kad šis poslinkis gali būti susijęs su vieno transkripcijos faktoriaus, GATA6, praradimu.

Kolorektalinės vėžio pacientams tikroji grėsmė dažnai prasideda, kai klajoklinės ląstelės apgyvendina kepenis. Kai tai įvyksta, terapijos silpnėja ir išgyvenamumas mažėja. Mokslininkai daugelį metų ieškojo akivaizdžių genetinių kaltininkų — mutacijų, paaiškinančių, kodėl kai kurios naviko ląstelės atsiskiria ir gyvuoja naujame organe. Naujo tyrimo atsakymas mažiau susijęs su pažeistu DNR, o daugiau su ląstelėmis, kurios pamiršta, kas jos yra.

GATA6 paprastai veikia kaip molekulinė bibliotekininkė, laikydama žarnyno ląsteles jų paskirtose „lentynose“: įjungdama vienus genus ir išjungdama kitus. Kai ši bibliotekininkė dingsta, tvarkingas programos, apibrėžiančios žarnyno ląstelę, veikimas suyra. Pacientų navikų mėginiuose ir pelių modeliuose kepenyse kolonizavę navikai rodė žymiai mažesnį GATA6 lygį nei pirminiai navikai, ir šie sumažėję lygiai koreliavo su blogesne prognoze.

Tai nėra vien tik chaosas. Be GATA6 kolorektalinio vėžio ląstelės pereina į labai plastinį būvį, tam tikrą ląstelinę atminties praradimo būseną, leidžiančią pertvarkyti savo tapatybę. Jos pereina iš LGR5 teigiamos programos prie LGR5 neigiamos, vaisiškos programos, tai tas pats genetinis įrankių rinkinys, kurį ląstelės naudoja ankstyvame vystymesi arba žaizdoms taisyti. Toks lankstumas padeda joms išgyventi atsiskyrimą, cirkuliaciją, imuninį stebėjimą ir svetimą kepenų terpę.

Pelės gaubtinės žarnos vėžio imunofluorescencinė nuotrauka. Sritys, kur trūksta GATA6 raiškos, yra LGR5 neigiamos, tai rodo ląsteles, turinčias galimybę išplisti į kepenis. GATA6 pažymėta raudona, Lgr5-GFP žalia, o branduoliai mėlyni.

Norėdami stebėti šią evoliuciją, tyrėjai augino organoidus iš kepenų metastazių ir grąžino juos atgal į pelių gaubtinę žarną. Susiformavo navikai, vėliau jie vėl išplito į kepenis, o kartodami šį ciklą mokslininkai galėjo pastebėti, kaip ląstelės palaipsniui įgija geresnį gebėjimą metastazuoti. Tai buvo laboratorinė Darvino atrankos rekreacija, tačiau varoma genų reguliavimo pokyčių, o ne naujų mutacijų.

Buvo netikėtas posūkis. Ištrinant GATA6 modeliuose žymiai padidėjo kepenų metastazių dažnis ir dydis, tuo tarpu pirminio naviko augimas išliko daugiausia nepakitęs. Kitaip sakant, navikas vietoje gali atrodyti nepakitęs, tačiau jame gali būti ląstelių, parengtų tolimam plitimui. Tai padeda paaiškinti, kodėl vien tik naviko dydis ir augimo sparta dažnai negali numatyti metastazavimo rizikos.

Tyrimas taip pat pateikia praktinį žymeklį. Mažas GATA6 kiekis galėtų būti biomarkeris, žymintis navikus, greičiausiai gaminančius pro-metastazines, vaisiškas ląsteles. Atkuriant GATA6 aktyvumą arba nukreipiant susijusias signalines grandines atgal link stabilios tapatybės, eksperimentuose sumažėjo ląstelių metastazinis elgesys. Tai siūlo strategiją, kurios tikslas išsaugoti ląstelių tapatybę, o ne tik naikinti besidalijančias ląsteles.

Šią idėją paversti saugiomis gydymo priemonėmis bus sudėtinga. Programos, kurias vėžys pagrobia, taip pat naudojamos sveikuose audiniuose žaizdų taisymui. Vis dėlto mokslininkai ieško pažeidžiamumų, būdingų tik GATA6 trūkumu pasižyminčioms ląstelėms, tai yra molekulinių silpnųjų vietų, kurių būtų galima taikytis nekenkiant normaliam gijimui.

Ateities darbai taip pat nagrinės naviko mikroaplinką: kaip imuninės ląstelės, stromaliniai signalai ir pačių kepenų molekulinė geografija įtakoja, ar klajojanti vėžio ląstelė sėkmingai įsitvirtina. Jei metastazė yra galimybės nusikaltimas, mikroaplinka suteikia tą galimybę.

Perkeldami dėmesį nuo negrįžtamų DNR pokyčių prie grįžtamų epigenetinių perėjimų, šis darbas performuluoja mūsų požiūrį į metastazavimo riziką. Jis siūlo naują intervencijų klasę, priemones, kurios padeda ląstelėms prisiminti, kuo jos turėtų būti.

Kitas žingsnis yra paversti šias žinias testais ir gydymo priemonėmis, kurios užfiksuotų šį perėjimą dar prieš pirmą vėžio kelionę į kepenis.