7 Minutės
Įsivaizduokite mažytį molekulinį jungiklį kaulų čiulpuose, kuris įsijungia, kai einate, bėgiojate ar keliate prekybos krepšį — ir šis jungiklis padeda kaulams tapti stipresniems. Būtent tokį atradimą dabar apibūdina mokslininkai: baltymas, jautrus mechaniniams krūviams, nukreipiantis kamienines ląsteles formuotis į kaulines ląsteles vietoj riebalinių.
Šis baltymas, vadinamas Piezo1, veikia kaulų čiulpų mezenchiminėse kamieninėse ląstelėse (BMMSCs) — lankščiuose progenitoriniuose darinukuose, galinčiuose diferencijuotis tiek į osteoblastus (ląsteles, kurios formuoja naują kaulą), tiek į adipocitus, riebalines ląsteles. Kaip šios kamieninės ląstelės pasirenka savo likimą priklauso nuo cheminių signalų, hormonų, uždegimo aplinkos ir, svarbiausia, mechaninių jėgų. Daugelį dešimtmečių mokslininkai žinojo, kad fizinis aktyvumas skatina BMMSC elgtis taip, kad dominuotų kaulo formavimasis, tačiau molekuliniai mechanizmai buvo nevisiškai aiškūs. Naujas Honkongo universiteto (University of Hong Kong) vadovaujamos komandos tyrimas identifikuoja Piezo1 kaip vieną iš pagrindinių mechanosensorinių baltymų šiame procese.
Piezo1 yra joninis mechanosensorius, jautrus membranos įtempimui: kai audinys patiria mechaninį krūvį, Piezo1 kanalai atsidaro, leidžiantys į ląstelę patekti junginį nešantiems jonams (dažnai kalcio ištakoms). Šis jonų srautas aktyvuoja tolesnes signalines grandines, kurios keičia genų raišką, epigenetinius žymenis ir ląstelių metaboliškumą, todėl BMMSC linksta į osteogenezę (kaulo kūrimą) vietoj adipogenezės (riebalinių ląstelių formavimosi). Šiuos mechanizmus apibūdinantys terminai — mechanotransdukcija, mechanosensorius ir signalinė kaskada — yra svarbūs supratant, kaip fizinis krūvis virsta ląstelės sprendimu diferencijuotis.
Pašalinus Piezo1 pelių modeliuose, pusiausvyra pasikeičia: kaulai plonėja, osteoblastų susidaro mažiau, o riebalinės ląstelės kaupiasi kaulų čiulpuose. Be Piezo1, pratimas nebesuteikia įprasto kaulinio tankio padidėjimo. Autorių naudoti gyvūnų modeliai rodo, kad Piezo1 nėra tik periferinis „šnabždėtojas“ — jis dalyvauja tiesioginėse signalinėse kaskadose, kurios lemia ląstelių likimą. Tai stiprina idėją, kad Piezo1 yra esminis mechanosensorius, kuris iš esmės susieja biomechaniką su ląsteline diferenciacija.
Tyrėjai sekė molekulinius keliukus, einančius nuo Piezo1 žemynose signalo grandinėse, kad nustatytų, kaip mechaninis tempimas susijungia su ląstelės sprendimais. Aktyvus Piezo1, rodos, slopina uždegimines signalines trajektorijas, kurios kitaip nukreiptų BMMSC link adipogenezės. Priešingai, kai Piezo1 nėra arba jis neaktyvus, didėja uždegiminiai signalai, čiulpai tampa palankesni riebalinio audinio formavimuisi, o kaulų formavimasis sumažėja. Svarbu tai, kad atkurus Piezo1 aktyvumą arba pataisius jo žemyn esančią signalizaciją, šie pokyčiai pelių modeliuose apsikeitė atgal — tai nurodo priežastinį ryšį.
Piezo1 arba jo žemyninės signalizacijos aktyvavimas pelių modeliuose galėtų atkartoti pratimuose stebimą kaulų formavimąsi.
Toks tyrimų krypties posūkis atveria intriguojančią galimybę: ar kada nors bus sukurta „pratimo mimetiko“ priemonė — vaistas arba terapinė medžiaga, apgaudinėtų kaulų čiulpus ir verčianti juos reaguoti taip, tarsi organizmas būtų veikiamas mechaninio krūvio, net kai judėjimas yra ribotas? Vyresnio amžiaus žmonėms, silpnesniems pacientams arba lovoje paguldytiesiems tokia terapija, atkurianti bent dalį fizinio aktyvumo molekulinių privalumų, būtų transformuojanti. Tačiau kelias nuo pelių modelių iki saugaus ir efektyvaus vaisto žmonėms yra ilgas, sudėtingas ir reikalauja daug tarpsritinės tyrimų bei reguliavimo žingsnių.
Ką parodė eksperimentai ir kodėl tai svarbu
Tyrimų komanda naudojo genetines manipuliacijas pašalindama Piezo1 iš BMMSC pelių modeliuose ir palygino kaulų struktūrą, ląstelinį sudėtį bei atsaką į fizinį krūvį su kontrolinėmis pelėmis. Piezo1 netekimas lėmė matomą kaulų mineralinio tankio sumažėjimą ir sumažėjusius kaulo formavimosi žymenis. Kai kurie iš šių žymių apima osteoblastų aktyvumą, fermentų ir baltymų, susijusių su kaulo formavimusi, raiškos pokyčius; tyrime aptariami rodikliai, tokie kaip kalcio depozicija, ALP aktyvumas ar osteokalcino kiekiai, kurie tradiciškai naudojami kaip kaulinės anabolinės veiklos indikatoriai.
Tuo pačiu metu čiulpų mikroaplinka rodė padidėjusią adipocitų skaičių ir pakilusias uždegiminių mediatorių koncentracijas. Uždegiminės citokinos, pvz., TNF-alfa, IL-6 ir kiti uždegimo kelių komponentai bei transkripcijos faktoriai (pvz., NF-κB), daugelyje sisteminių ir vietinių modelių siejami su adipogenezės skatinimu ir osteogenezės slopinimu. Autoriai parodė, kad atkūrus Piezo1 signalizaciją, tiek audinio sudėtis, tiek kaulo formavimosi atsakas atsigavo — tai pabrėžia galimybę koreguoti šiuos procesus net po jų sutrikimo.
Šie rezultatai suteikia mokslininkams konkretų taikinį: Piezo1 ir jo žemyninių efektorių tinklą. Sudarydami išsamią signalizacijos žemėlapio versiją, tyrimas pateikia molekulinę leksiką, kurios prireiktų medikamentų kūrėjams projektuojant intervencijas. Vis dėlto svarbu pabrėžti, kad Piezo1 yra plačiai paplitęs baltymas; jis dalyvauja mechaniniame jutime kraujagyslių, plaučių ir kitų audinių lygmenyje. Todėl bet kokia farmakologinė strategija turi būti itin tiksli — moduliuoti Piezo1 aktyvumą kaulų audinyje, neprovokuojant nepageidaujamų poveikių kitur organizme.
Tyrimas, publikuotas žurnale Signal Transduction and Targeted Therapy, stovi mechanobiologijos ir regeneracinės medicinos sankirtoje. Jis taip pat persvarsto osteoporozės supratimą — paprastai traktuojamos kaip hormonų disbalanso ir kalcio netekimo problema — ir siūlo žiūrėti į ligą kaip į situaciją, kurioje mechaninė signalizacija sutrinka. Toks požiūris išplečia terapinį įrankių rinkinį ir siūlo papildomas strategijas: tikslinius vaistus, biomedžiagas perduodančias mechaninius signalus arba lokalizuotas stimiliavimo technikas, kurios sustiprina Piezo1 aktyvaciją vietoje.
Ekspertų įžvalgos
„Šis tyrimas iššifruoja, kaip mechaniniai signalai virsta ląstelės sprendimais čiulpuose,“ sako Xu Aimin, biomedicinos mokslininkas, dalyvavęs darbe. „Piezo1 elgiasi kaip molekulinis klausos organas judesiui, ir dabar mes žinome dalį kalbos, kuria jis 'kalba'. Ši žinią būtina turėti, jei norime atkartoti pratimų naudą ląstelių lygyje.“
Mechanobiologas Eric Honoré, tyrimo vyresnysis autorius, prideda klinikinę perspektyvą: „Jeigu galime saugiai taikyti šį kelią, galėtume apsaugoti žmones, kurie negali sportuoti, nuo progresuojančio kaulų nykimo ir lūžių. Potencialas yra realus, bet būtina atsargiai vertinti riziką — Piezo1 atlieka daugybę funkcijų visame organizme, todėl netikslingi vietiniai arba sisteminiai poveikiai kitiems audiniams kelia rimtą susirūpinimą.“
Vertimas į klinikines priemones reikalauja kruopščios farmakologijos, audinio specifinių pristatymo metodų ir galų gale — žmogaus tyrimų. Ankstyvos stadijos pastangos gali sutelkti dėmesį į lokalaus pristatymo sistemas — pavyzdžiui, vaistus arba biomedžiagas, taikomas šalia lūžių vietų ar implantų, taip sumažinant sisteminę ekspoziciją. Kitos perspektyvos apima molekules, kurios selektyviai stabilizuoja Piezo1 sąveikas būdingas kauliniam audiniui, arba moduliuoja žemyninius uždegiminius mediatorius, nejudindamos pačio Piezo1 tiesiogiai. Tokios strategijos galėtų apimti vietinio atpalaidavimo nanopartikulinius nešėjus, hidrogeles su mechaninėmis savybėmis ar įprastines ortopedines implanto dangas, kurios perduoda norimus mechaninius signalus priečiulpiniam audiniui.
Taip pat svarstomos genų terapijos ir partinės ląstelių modifikacijos galimybės: pvz., selektyvus Piezo1 ekspresijos moduliavimas konkrečiose mezenchiminėse kamieninėse ląstelėse, išvengiant poveikio endotelio ar plaučių epitelio ląstelėms. Tačiau tokie požiūriai yra techniškai sudėtingi ir reikalauja atsargumo dėl ilgalaikio saugumo ir reguliacinės patikros. Netgi selektyvios mažos molekulės moduliuotojai turi būti išbandyti dėl šalinio poveikio profilio — pavyzdžiui, kaip jie paveikia kraujo spaudimą, plaučių funkciją ar nervų sistemą.
Paskutinės eilutės viešosios sveikatos žinutė lieka ta pati: fizinis aktyvumas yra naudingas kaulų sveikatai. Pratimai skatina kaulų tankį, pagerina biomechaninę apkrovą ir mažina lūžių riziką. Tačiau ten, kur judėjimas neįmanomas, molekulinės mechanikos supratimas siūlo perspektyvų aplinkkelį. Piezo1 atradimas kaip centrinio mechanosensoriaus vaidmens yra kompasas, rodantis kryptį terapijoms, galinčioms apsaugoti senstantį skeleto audinį ir sumažinti lūžių riziką pažeidžiamiems asmenims.
Vis dar daug ką reikia patikrinti. Žmogaus biologija retai visiškai atitinka pelių modelius, todėl translacija į kliniką reikalauja atsargumo, daug laiko ir išsamių bandymų. Bet žinodami, kur ieškoti, keičiame žaidimo taisykles — tai gali būti pirmas žingsnis link to, kad kaulai galėtų palaikyti „pokalbį“ su judesiu net tada, kai kūnas negali jo užtikrinti.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą