4 Minutės
Nustatytas naujas tikslas kaulų stiprinimui
Leipcigo (Vokietija) ir Šandongo universiteto (Kinija) daugiadisciplinė komanda identifikavo ląstelės paviršiaus receptorių, GPR133 (taip pat žinomą kaip ADGRD1), kaip svarbų kaulų formavimosi reguliatorių. Tyrimas, paskelbtas žurnale Signal Transduction and Targeted Therapy, rodo, kad šio receptoriaus aktyvavimas skatina osteoblastus — ląsteles, atsakingas už kaulo formavimą — ir gali žymiai padidinti kaulų masę bei mechaninį stiprumą pelėms atliktuose modeliuose.
Genetiniai GPR133 variantai anksčiau buvo siejami su skirtumais kaulų mineralinėje tankyje žmogaus genetiniuose tyrimuose, todėl mokslininkai pradėjo aiškintis receptoriaus biologinį vaidmenį. Naudodami genų trinimo modelius ir mažos molekulės aktyvatorių AP503, komanda ištyrė, kaip GPR133 praradimas arba sužadinimas paveikė skeletą vystymąsi ir kaulų palaikymą.
Eksperimentinis metodas ir pagrindinės išvados
Tyrime naudotos pelės, genetiškai modifikuotos arba neturinčios GPR133, arba išlaikančios receptoriaus versiją, kurią buvo galima farmakologiškai stimuliuoti. Gyvūnai be receptoriaus išsivystė su sumažėjusia kaulų mase ir struktūrine trapumu, primenančiu osteoporozės pokyčius. Priešingai, pelės, kurioms duotas AP503 — kompiuterio pagalba atrastas GPR133 agonistas — parodė padidėjusią osteoblastų aktyvumą, didesnį kaulų formavimą ir apčiuopiamus patobulinimus kaulų stiprumo rodikliuose.
Aktyvavus GPR133 (kairėje), osteoblastai (oranžiniai) labiau dominuoja. (Biorender, Ines Liebscher)
AP503 veikė kaip molekulinis „įjungimo“ jungiklis osteoblastams, padidindamas kaulo depoziciją tiek sveikose pelėse, tiek modeliuose su kaulų netekimu. Tyrėjai taip pat išbandė receptoriaus aktyvacijos derinį su mechaniniu apkrovimu (pratimų tipo stimuliacija) ir pastebėjo papildomą poveikį: GPR133 stimuliacija kartu su fiziniu aktyvumu leido pasiekti didesnį kaulų masės ir atsparumo prieaugį nei bet kuri iš intervencijų atskirai.
Trumpas mechanizmas
GPR133 priklauso adhezijos G baltymų susietų receptorių šeimai. Šie receptoriai perduoda signalus per ląstelės membraną, aktyvindami viduląstelinius kelius, kurie kontroliuoja ląstelių diferenciaciją ir funkciją. Šiame tyrime GPR133 aktyvavimas skatino osteoblastų diferenciaciją ir veiklą, pasukdamas pusiausvyrą link kaulo formavimo vietoj jo rezorbcijos. Nors smulkesnė žemyninių signalų grandinė dar turi būti ištirta, rezultatas — padidėjęs naujo kaulinio matricos dėjimo greitis ir pagerėjusi mikroarchitektūra.
Pasekmės osteoporozei ir senėjimui
Osteoporozė yra lėtinė būklė, silpninanti kaulus ir didinanti lūžių riziką; ji paveikia milijonus žmonių visame pasaulyje ir ypač dažna po menopauzės. Esami gydymo metodai gali sulėtinti tolesnį kaulų nuostolį, tačiau dažniausiai negali be rizikos ar mažėjant veiksmingumui atkurti prarasto kaulinio audinio. GPR133 identifikavimas kaip vaistams tinkamas receptorius atveria galimybę anabolinėms terapijoms, kurios atkurtų kaulus, o ne tik mažintų jų rezorbciją.
Leipcigo komanda pabrėžia, kad dabartiniai rezultatai gauti iš gyvūnų modelių, tačiau osteoblastų biologijos konservatyvumas rodo vertimo į žmones potencialą. Jei GPR133 funkcija yra sutrikusi dėl genetinių variantų ar amžiaus susijusio nuosmukio, galima būtų sukurti receptoriui skirtus vaistus, siekiant padidinti kaulų tankį rizikos grupėse, įskaitant po menopauzės esančias moteris ir vyresnio amžiaus suaugusius.
„Farmakologiškai stimuliuodami GPR133, pastebėjome reikšmingą kaulų stiprumo padidėjimą modeliuose“, – sakė Ines Liebscher, biochemikė, dalyvavusi tyrime. Molekulinė biologė Juliane Lehmann pažymėjo receptoriaus pažadą medicininiams sprendimams, orientuotiems į skeletinį trapumą senstančiose populiacijose.
Susijusios technologijos ir tolesni žingsniai
Atrasti šį reiškinį paversti klinikiniais gydymo būdais prireiks kelių etapų: GPR133 agonistų optimizavimo stiprumui ir saugumui, išsamaus toksikologinio vertinimo ir griežtų priešklininių studijų didesniems gyvūnams prieš pradedant žmonių tyrimus. Tyrėjams taip pat teks nustatyti ilgalaikį poveikį, dozavimo strategijas ir ar aktyvacija gali saugiai atstatyti jau išsivysčiusią osteoporozę be netyčinių šalutinių poveikių.
Ekspertų įžvalga Dr. Maria Andersen, endokrinologė ir kaulų biologijos tyrėja, nepriklausoma šio tyrimo, komentavo: „Šis darbas siūlo įdomią anabolinę strategiją. Jei GPR133 agonistus pavyks patobulinti ir įrodyti jų saugumą žmonėms, jie galėtų papildyti mankštos ir mitybos intervencijas, padedančias atstatyti kaulus pacientams, kuriems šiuo metu trūksta galimybių. Specifinis kelio taikymas sumažina plačių sisteminių poveikių tikimybę, tačiau būtinas kruopštus klinikinis vertinimas.“
Išvada
GPR133 identifikavimas kaip osteoblastų skatinamo kaulų formavimosi reguliatoriaus suteikia perspektyvią naują kryptį osteoporozės tyrimams. Pelėse receptoriaus aktyvavimas mažos molekulės (AP503) pagalba padidino kaulų formavimą ir stiprumą bei veikė sinergiškai su fiziniu krūviu. Nors perkėlimas į žmogaus terapiją reikalauja išsamių papildomų tyrimų, GPR133 taikymas galiausiai galėtų duoti anabolines gydymo galimybes, atkuriančias prarastą kaulinį audinį ir mažinančias lūžių riziką senstančiose populiacijose.
Šaltinis: sciencealert
Komentarai