8 Minutės
Jie išbandys laiką akyje. Trumpas sakinys. Drąsi ambicija.
Bostone įsikūrusi įmonė Life Biosciences gavo Jungtinių Valstijų Maisto ir Vaistų administracijos (FDA) leidimą pradėti pirmą žmogaus tyrimą su terapija, skirtą slopinti ir atitolinti ląstelių senėjimą. Projektas, turintis kodinį pavadinimą ER-100, naudoja kontroliuojamą ląstelių reprogramavimo formą — metodą, siekiantį atkurti senas arba pažeistas ląsteles į jaunesnę, funkcionalesnę būseną, iš naujo nustatant jų epigenetinius jungiklius. Tiesioginis ir konkretus tikslas yra siauras: gydyti glaukomą — ligą, kai padidėjęs akispūdis pažeidžia regos nervą ir gali sukelti negrįžtamą aklumą.
Kaip veikia terapija ir kodėl pirmoji yra akis
ER-100 esmę sudaro molekulinis triukas, kurį pirmą kartą iš dalies paminėjo Nobelio premijos verta mokslinė paieška prieš kelias dešimtis metų: keletas faktorių gali pamėginti sugrąžinti brandžias ląsteles į embrionui artimesnę, labiau plastinę būseną. Life Biosciences taiko dalinę ir laikinas šio metodo versiją, kad ląstelės neprarastų savo identiteto audinyje. Vietoj to jos „pasensta atgal“ — tampa jaunesnės funkciškai ir geriau prisitaikančios toje pačioje audinio mikroaplinkoje.
Techniniu požiūriu įmonė į tinklainės audinį perduos tris regeneracinius genus naudojant virusinius vektorius. Šie genai išlieka neaktyvūs iki tol, kol pacientas nevartos gydytojo paskirtos dozes antibiotiko doksiciklino — šis veikia kaip saugos jungiklis, sukeliantis genų ekspresiją. Tokia inducijinė sistema sumažina riziką, pavyzdžiui, nekontroliuojamą ląstelių augimą ar onkogenezę. Kodėl pasirinkta akis? Dėl jos santykinio atskyrimo: akies obuolys yra lokalizuota, imuninėms reakcijoms iš dalies privilegijuota aplinka, kuri riboja sisteminę ekspoziciją ir daro ankstyvus žmogaus tyrimus saugesnius nei pradėti nuo viso organo ar sisteminio gydymo.
Mechanistiniu lygmeniu kalbant, reprogramavimas remiasi epigenetinių žymenų — tokių kaip DNR metilinimas, histonų modifikacijos ir chromatino konfigūracijos — pakeitimu taip, kad vyresnės ląstelės atgautų ankstesnes funkcines charakteristikas. Tai ne visapusiškas grįžimas į viabilias pluripotentines būsenas, o dalinis „jauninimas“, kuris išsaugo ląstelės diferenciaciją (pvz., tinklainės ganglijų ląstelės lieka būtent tuo, kuo buvo), bet sumažina molekulinius senėjimo ženklus, pagerina metabolinį atsaką ir stiprina regeneracinius gebėjimus.
Tyrimo dizainas, saugumo klausimai ir ankstesni rezultatai
Pirminė kohorta apims maždaug tuziną pacientų, sergančių pažengusia glaukoma. Tyrėjai stebės regos funkciją, nervų būklę bei vietinius ar sisteminius imuninės veiklos požymius. Saugumas yra pagrindinis prioritetas. Virusinė genų perdavimo technologija ir genų kontrolės elementai, kilę iš bakterijų bei bakteriofagų sistemų (pvz., Tet-on/Tet-off tipų indukcinė kontrolė), kelia pagrįstų susirūpinimų: imunines reakcijas, uždegimą ir netikėtus genomo pakitimus būtina stebėti nuodugniai.
Priešistorė gyvūnuose egzistuoja. 2020 m. Davidas Sinclairis — vienas iš Life Biosciences bendraįkūrėjų ir Harvardo profesorius — pranešė apie regos atstatymą pelių modeliuose, panaudojus panašią reprogramavimo strategiją. Tas rezultatas sukėlė tiek entuziazmą, tiek griežtą kritinį įvertinimą. Temą dar labiau išpopuliarino vieši komentarai per Davoso forumą; tarp jų Elonas Muskas apibūdino idėją apie senėjimo atstatymą kaip „labai pasiekiamą“, frazė, kuri dar labiau sukėlė žiniasklaidos ir investuotojų dėmesį į įmonę ir platesnę ląstelių reprogramavimo sritį.
Pradiniame etape tyrimo dizainas bus orientuotas į saugumo duomenų rinkimą: dažnai atliekami oftalmologiniai testai — akies dugno įvertinimas, optinės koherentinės tomografijos (OCT) skenavimas, vizualinio lauko tyrimai, elektroretinografija (ERG) ir kai kurie molekuliniai biomarkeriai iš biologinių skysčių. Be to, reikės ilgalaikio stebėjimo, kad būtų galima identifikuoti vėlyvas ar lėtai kylančias komplikacijas, įskaitant galimą onkogeninį transformavimą ar lėtines uždegimines reakcijas.
Jei ER-100 parodys saugumą ir atkurs nervinės funkcijos požymius akyje, pasekmės gerokai išsiplės už glaukomos ribų. Mokslininkai ir investuotojai jau įsivaizduoja ateitį, kurioje ląstelių atjauninimas galėtų būti taikomas ir kitiems audiniams ar net visiems organams. Tačiau toks plečiamasis pritaikymas susiduria su didesnėmis kliūtimis: skirtingų audinių regeneracinės galimybės, saugi genų perdavimo technologija ir sisteminio poveikio valdymas yra reikšmingos iššūkiai.
Etinė ir reguliavimo aplinka
Reguliavimo priežiūra bus griežta. Institucinės peržiūros komitetai (IRB) ir FDA reikalauja išsamaus saugumo stebėjimo ir skaidraus pranešimo apie rezultatus. Etikai pabrėžia, kad terapijos, kurių tikslas yra grąžinti biologinį amžių, kelia didelių visuomeninių klausimų: kas turės prieigą prie tokių gydymo metodų, kaip objektyviai išmatuoti prasmingą naudą ir kokia turi būti ilgalaikė priežiūra norint aptikti vėliau pasireiškiančius efektus.
Taip pat aptariami socialiniai ir ekonominiai aspektai: prieinamumas, kaina, sveikatos nešališkumas ir piktnaudžiavimo prevencija. Valstybinės sveikatos sistemos, draudimo reguliatoriai ir visuomenės sveikatos ekspertai turės spręsti, ar tokios intervencijos turėtų būti kompensuojamos, kam prioritetiškai suteikti prieigą ir kaip sureguliuoti komercinį eksperimentavimą su žmogaus senėjimu susijusiomis terapijomis.
Mokslininkai linkę žiūrėti į šiuos tyrimus su atsargiu optimizmu. Ankstyvos fazės klinikiniai tyrimai yra skirti pirmiausia nustatyti saugumą, o ne pateikti pažadų apie stebuklingą jaunystę. Ilgalaikiai duomenys apie išliekamą efektyvumą, saugumą ir galimas nepageidaujamas pasekmes bus lemiami tolimesniems sprendimams plėtoti ir reguliuoti šią technologiją.
Eksperto įžvalgos
„Tai natūralus šios laboratorijoje užaugusios technologijos žingsnis į kliniką“, — sako dr. Laura Keane, regeneracinės medicinos klinikė ir lektorė viename iš didžiųjų tyrimų universitetų. „Akies pasirinkimas yra konservatyvus ir protingas. Tai leidžia mokslininkams įvertinti biologinį atjauninimą ribotoje sistemoje, kur funkciniai rezultatai — pavyzdžiui, regėjimas — yra matuojami tiesiogiai ir santykinai greitai.“ Jos tonas yra ramus. Ji priduria: „Turime stebėti imuninės sistemos įvykius ir nepageidaujamą aktyvumą už taikinių ribų, tačiau šioje srityje švari saugumo istorija būtų lemtingas momentas vertimo tyrimams senėjimo srityje.“
Vis dar kyla daug neaiškumų. Laikotarpiai priklausys nuo pacientų atsako, nuo to, ar nepriklausomi tyrėjai galės atkartoti rezultatus, ir nuo regulatorinės reakcijos į pirmuosius duomenis. Tačiau vienas dalykas jau aiškus: ląstelių reprogramavimas perėjo nuo teorijos ir pelių modelių prie žmogaus tyrimų, ir su šiuo persikėlimu ateina gausybė mokslinių, etinių ir komercinių klausimų, kurie formuos medicinos ir senėjimo tyrimų ateitį.
Techninė perspektyva: svarbu paminėti keletą konkrečių technologinių elementų, susijusių su ER-100 ir panašiais požiūriais. Dažnai naudojami vektoriai akies taikymams yra adenoasocijuoti virusai (AAV), dėl jų palankaus saugumo profilio ir gebėjimo infekuoti postmitotines ląsteles, tokias kaip tinklainės ganglijų ląstelės. Indukcinės sistemos, pagrįstos tetraciklino reguliavimu (pvz., doksiciklino valdomi Tet-On mechanizmai), leidžia tyrėjams kontroliuoti transgenų aktyvumą laiku. Reprogramavimo faktoriai, kurie eksperimentiškai vartojami, dažnai nurodomi sutrumpinimu OSKM (Oct4, Sox2, Klf4 ir c-Myc), nors gydomose iteracijose įtraukiami arba koreguojami įvairūs kombinacijos variantai, kad sumažintų onkogeniškumo riziką (pvz., vengiant c-Myc arba naudojant modifikuotus variantus).
Reguliacijos ir saugumo praktika tikriausiai apims pakopinius protokolus: pradėti nuo mažų dozių ir vieno akies gydymo, atlikti intensyvius klinikinius ir molekulinius stebėjimus, o tik gavus saugumo įrodymus — plėsti kohortą. Tokie požiūriai leidžia identifikuoti nepageidaujamas reakcijas anksti ir apriboti galimą žalą.
Komercinė ir mokslinė konkurencija taip pat lemia tempą. Keletas akademinių grupių ir biotechnologijų įmonių skelbia panašius tyrimus arba ankstyvas preklinines programas. Sėkmė ER-100 atveju galėtų paskatinti investicijas ir pagreitinti kitų audinių programa plėtrą — pavyzdžiui, centrinės nervų sistemos, širdies ar inkstų ląstelių atjauninimą. Visgi kiekvienas audinys turi savo biologinius ypatumus, kurie gali reikalauti specifinių modifikacijų ir atskiro saugumo įvertinimo.
Galiausiai, komunikacija su visuomene ir skaidrumas apie realias galimybes bei ribojimus bus esminiai, kad būtų išvengta nerealių lūkesčių ir neetiškų komercinių praktikų. Mokslininkai turėtų aiškiai pateikti, ką reiškia „ląstelių atjauninimas“, kokie yra realūs klinikiniai tikslai (pvz., regos išsaugojimas ar atstatymas glaukomos atvejais) ir kokios rizikos lieka neišspręstos.
Apibendrinant: ER-100 žymi reikšmingą poslinkį ląstelių reprogramavimo srityje — nuo laboratorinių atradimų ir gyvūnų modelių prie pirmųjų žmogaus bandymų. Jei tyrimas bus saugus ir parodys funkcinius pagerėjimus, tai taps svarbiu etapu link platesnio ląstelių regeneracijos pritaikymo. Vis dėlto kelias iki plataus pritaikymo yra ilgas: reikalingi tvirti saugumo duomenys, pakartojamumo įrodymai ir atsakingas reguliavimas, kad šis pažadas galėtų būti įgyvendintas saugiai ir etiškai.
Šaltinis: smarti
Palikite komentarą