11 Minutės
Didelė, netikėta visuomenės sveikatos kampanija Velse pateikė vieną aiškiausių populiacijos lygiu pastebimų signalų, kad vakcina nuo juostinės (zona) gali sumažinti demencijos riziką ir net sulėtinti jos progresavimą. Stanfordo medicinos analizė, atlikta naudojant Velsas sveikatos įrašus, parodė, kad vyresnio amžiaus suaugusieji, gavę gyvą atenuotą juostinės vakciną, per septynis metų stebėjimo laikotarpį buvo maždaug 20 % rečiau diagnozuojami demencija, palyginti su panašiais asmenimis, kurie vakcinos negavo. Šis stebėjimas paskatino papildomą diskusiją apie vakcinacijos vaidmenį neurodegeneracinių ligų prevencijoje ir apie vakcinos poveikio mechanizmus smegenų sveikatai.
The Welsh "natural experiment" and why it matters
Juostinę (zona) sukelia varicella‑zoster virusas (VZV) — tas pats patogenas, kuris vaikystėje sukelia vėjaraupius ir po to dešimtmečiais guli gulintis nervų ląstelėse. Kai VZV reaktivuoja vyresnio amžiaus arba imunodeficito turinčių asmenų organizme, dažnai pasireiškia skausminga odoje bėrimas ir nervų uždegimas (neuralgija). Ilgą laiką klinikai ir mokslininkai spėliojo, kad uždegiminiai ir infekciniai procesai, paveikiantys nervų sistemą, gali prisidėti prie ilgalaikio pažintinių funkcijų blogėjimo ir prie demencijos vystymosi. Tačiau realaus pasaulio duomenyse įrodyti priežastinį ryšį tarp infekcijos ir demencijos yra sudėtinga, nes skiepijimosi istorija dažnai susijusi su kitais sveikatos elgesio veiksniais: skiepus gaunantys žmonės dažniausiai turi sveikesnį gyvenimo būdą, geresnį prieinamumą prie sveikatos priežiūros paslaugų arba dažniau dalyvauja prevencinėse medicinos konsultacijose, o tai gali iškreipti stebimus asociacinius ryšius.
Stanfordo tyrėjai, vadovaujami Pascalo Geldsetzero, pasinaudojo 2013 m. Velsas vykdytos vakcinacijos politikos niuansu, kad išvengtų tokio rūšies konfoundingo. Programa vieneriems metams padarė gyvą atenuotą juostinės vakciną prieinamą tik tiems asmenims, kurie 2013 m. rugsėjo 1 d. buvo tiksliai 79 metų amžiaus; kiekvienais vėlesniais metais amžiaus ribos perkėlėsi vienu metu žemyn. Asmenys, kuriems 2013 m. rugsėjo 1 d. buvo 80 metų ar daugiau, niekada nebuvo įtraukti į skiepijimo programą. Toks vienerių metų tinkamumo langas sukūrė aštrų amžiaus ribos slenkstį — beveik atsitiktinį skirtumą tarp tų, kurie 80 metų sulaukė likus savaitei iki termino, ir tų, kurie sulaukė likus savaitei po termino — ir leido tyrėjams palyginti grupes, kurios iš esmės buvo identiškos, išskyrus prieigą prie vakcinos. Ši sąlyga sumažino įprastą atrankos šališkumą, kuris paprastai komplikuoja stebėjimus dėl vakcinų poveikio ilgesniu laikotarpiu.
Tokio tipo analizė dažnai vadinama „natūraliuoju eksperimentu“ arba regresijos‑diskontinuiteto (regression‑discontinuity) dizainu: kai administracinės taisyklės sukuria diskretų skirtumą gydymo tinkamume tiksliame slenksčio taške, tyrėjai gali traktuoti tą ribą kaip beveik atsitiktinį priskyrimą. Velse buvo prieinami daugiau nei 280 000 71–88 metų suaugusiųjų įrašai; Stanfordo komanda sutelkė dėmesį į tuos asmenis, kurie buvo arčiausiai tinkamumo slenksčio, taip sumažindama foninius skirtumus ir gerindama palyginamumą. Tai leidžia atlikti tvirtesnes išvadas apie galimą vakcinos poveikį pažintinei funkcijai ir demencijos rizikai, ypač kai kiti metodai – pvz., tradiciniai stebimieji tyrimai – dažnai susiduria su reikšmingomis šališkumo problemomis.
What the study found: dementia, shingles, and survival
Per septynių metų stebėjimo laikotarpį tyrėjai stebėjo tris pagrindines išvadas, kurios kartu formavo įtikinamą vaizdą apie vakcinacijos poveikį. Pirma, gyva atenuota juostinės vakcina sumažino juostinės atvejų dažnį maždaug 37 %, kas sutampa su atsitiktinių imčių kontroliuotų tyrimų (RCT) rezultatais, kuriuose nustatyta, kad šios vakcinos efektyvumas mažėja su laiku. Antra — ir tai ypač svarbu demencijos tyrimams — asmenys, kurie buvo tinkami vakcinacijai ir ją gavo, buvo apie 20 % rečiau diagnozuojami demencija nei panašūs asmenys, kurie vakcinos negavo. Šis 20 % sumažėjimas rodo reikšmingą asociaciją, kuri išlaikė statistinį patikimumą per kelis jautrumo patikrinimus.
Trečia, komanda rado įrodymų, kad vakcinos nauda pasireiškė plačiau klinikiniame spektre: paskiepytiems asmenims buvo mažesnė lengvo kognityvinio sutrikimo (MCI) diagnozių proporcija — dažnai laikomo demencijos pirmtaku — ir tie, kurie gavo vakciną jau turėdami demencijos diagnozę, dažniau mirė ne nuo demencijos kaip pagrindinės mirties priežasties. Tarp Velse identifikuotų pagyvenusiųjų, kuriems tyrimo pradžioje buvo demencija, beveik pusė mirė nuo demencijos per stebėjimo laikotarpį; tuo tarpu tiems, kurie po diagnozės gavo vakciną, demencija nurodytų mirčių dalis sumažėjo iki maždaug 30 %. Tokie rezultatai rodo, kad vakcinacija gali turėti įtakos ne tik ligos atsiradimui, bet ir jos eiga bei mirties priežasčių profiliui.
Šie modeliai išliko stabilūs daugelyje jautrumo analizės patikrinimų. Tyrėjai palygino gimimo kohortas, esančias arti ribos, ir išnagrinėjo kitus galimus konfounderius, tokius kaip išsilavinimas, gretutinės ligos (cukrinis diabetas, širdies ir kraujagyslių ligos, vėžys) ir kitų prevencinių paslaugų naudojimas; nė vienas iš šių veiksnių reikšmingai nesiskyrė tarp tinkamų ir netinkamų grupių. Apsauga nuo demencijos išliko esama tiek analizuojant demencijos sukeltą mirtingumą, tiek naujas pažintinių sutrikimų diagnozes. Trumpai tariant, Velse taikyta specifinė amžiaus politika sumažino įprastą stebimų vakcinų studijų šališkumą ir davė efektą, kuris buvo patikimas alternatyviuose analizės scenarijuose.
Sex differences and replication
Kitas įdomus pastebėjimas buvo tas, kad apsauga atrodė stipresnė moterims nei vyrams. Biologiniai paaiškinimai gali būti susiję su tuo, kad moterys dažniau reaguoja su stipresniu antikūnų atsaku į vakcinas ir taip pat turi didesnį juostinės paplitimą, o abu šie faktoriai gali sustiprinti bet kokį vėlesnį pažintinį poveikį. Be biologijos, elgesys, gretutinės ligos ir diagnostikos modeliai taip pat gali prisidėti prie lyčių skirtumų. Svarbu pabrėžti, kad Velse gauti rezultatai nebuvo vienetiniai: Geldsetzero komanda praneša apie panašius apsauginius signalus analizuojant sveikatos įrašus iš Anglijos, Australijos, Naujosios Zelandijos ir Kanados, kai šiose šalyse vyko palyginamos vakcinacijos kampanijos. Tokia replikacija didina pasitikėjimą, kad asociacija nėra tik atsitiktinumas ar vienkartinis administracinis artefaktas.
How a shingles vaccine might reduce dementia risk
Tyrimas neįrodo konkretaus mechanizmo, todėl biologinis paaiškinimas išlieka spekuliatyvus, bet plausibilus. Demencija yra klinikinis sindromas, turintis daug priežasčių; Alzheimerio liga, kuriai būdingos amiloidinės plokštelės ir tau baltymų susipynimai, yra dažniausia subtipas, tačiau vaskulinės ligos, uždegiminiai procesai ir infekciniai agentai taip pat prisideda prie smegenų funkcijos blogėjimo. Jei VZV reaktivacija periferinėje ar centrinėje nervų sistemoje sukelia nuolatinį uždegimą, neuronų pažeidimus arba mikroangiopatiją, tokiu atveju infekcijos prevencija gali sumažinti bendrąsias smegenų pažeidimo kumuliacijas ir atitolinti arba užkirsti kelią pažintiniams sutrikimams.
Galimi mechanizmai apima:
- Tiesioginis VZV reaktivacijos slopinimas nervų audiniuose, sumažinant neuroinflammacijos epizodų skaičių ir intensyvumą.
- Platesnė imuninės sistemos moduliacija: vakcinacija gali sukelti sisteminius imuninius atsakus, kurie padeda išvalyti arba kontroliuoti kitus patogenus, susijusius su neurodegeneracija, arba palaikyti imuninį tonusą, mažinant lėtinį uždegimą.
- Netiesioginiai efektai per sumažintus skausmingus epizodus ir streso lygį, kas gali pagerinti miego kokybę ir sumažinti kortizolio poveikį — visus veiksnius, kurie daro įtaką pažintinei sveikatai ir neuronų atsparumui.
Kuris iš šių mechanizmų (ar jų kombinacija) lemia stebimą maždaug 20 % sumažėjimą, kol kas nežinoma. Velsas tyrime naudojo gyvą atenuotą vakciną; naujesnės rekombinantinės juostinės vakcinos (kurios turi specifinius virusinius baltymus ir adjuvantą) yra efektyvesnės juostinės prevencijoje. Dar neaišku, ar rekombinantinės formulės turėtų panašią arba stipresnę asociaciją su demencijos rizika, ir ar apsauga priklauso nuo vakcinos tipo, dozavimo grafiko ar asmens ankstesnės infekcijų istorijos. Tolimesni mechanistiniai tyrimai, įskaitant imunologinius biomarkerius, skysčių analizę (CSF) ir neurovaizdavimą, būtų reikšmingi siekiant atskleisti galimus priežastinius kelius.
Study limitations and why randomized trials matter
Nors tinkamumo slenkstis suteikė beveik atsitiktinį priskyrimą, stebimieji tyrimai negali galutinai įrodyti priežastinio ryšio taip, kaip tai gali padaryti atsitiktinių imčių kontroliuotas tyrimas (RCT). Velsas politika sumažino daugelį šališkumo formų, tačiau lieka galimybė dėl liekamųjų konfounderių iš nematuotų veiksnių — pavyzdžiui, subtilių skirtumų, susijusių su sveikatos priežiūros paieška, arba skirtumų tarp gydytojų, kaip fiksuojamos demencijos diagnozės — kurie vis dar galėtų paveikti rezultatus. Administraciniai duomenys taip pat remiasi diagnostinių kodų registracija, kuri gali nevisiškai atspindėti tikrąją demencijos ir MCI paplitimą arba gali sukelti klaidingą klasifikaciją.
Dėl šių priežasčių Geldsetzer ir kolegos argumentuoja, kad stipriausias kitas žingsnis būtų RCT, kuriame vyresnio amžiaus suaugusieji būtų atsitiktinai priskirti gauti gyvą atenuotą vakciną arba placebą ir būtų stebimi dėl klinikinių ir pažintinių rezultatų. Toks tyrimas būtų operatyviai palyginti paprastas: vakcina yra sušvirkščiama vieną kartą ir jos saugumo profilis yra gerai žinomas. Tačiau praktiniai sprendimai yra sudėtingesni, nes specifiniai iki šiol paskelbti įrodymai kyla iš dabar be patentų esančios vakcinos, o efektyviausia dabartinė vakcina yra rekombinantinė. Todėl planuojant pragmatišką RCT reikėtų atidžiai apsvarstyti, kurią formulę testuoti, kokią populiaciją įtraukti ir kaip finansuoti studiją, kuri galėtų pateikti galutinį atsakymą.
Expert Insight
„Šie rezultatai yra būtent tas signalas, kurį verta tirti kontroliuotoje aplinkoje,“ sako dr. Laila Raman, neurologė ir klinikinė tyrėja, nedalyvavusi Stanfordo tyrime. „Velsas duomenys yra įtikinami dėl to, kaip programa buvo organizuota, tačiau RCT išspręstų, ar ši asociacija yra priežastinė. Jei bus įrodyta, pasekmės bus didžiulės — galėtume pernaudoti esamą vakciną kaip nebrangią priemonę pažintinės funkcijos atidėjimui.“
Dr. Raman pabrėžia praktinius aspektus: „Reikia orientuoti tyrimus į tas populiacijas, kurioms prognozuojama didžiausia nauda, stebėti klinikiniu požiūriu reikšmingus pažintinius galutinius taškus ir palyginti skirtingas vakcinos formules. Taip pat būtinos mechanistinės studijos greta klinikinių tyrimų, siekiant suprasti, kaip antivirusinė imunitetas gali sąveikauti su neurodegeneraciniais keliais.“
Policy implications and future research directions
Jei ryšys tarp juostinės vakcinacijos ir mažesnės demencijos rizikos bus patvirtintas atsitiktinių imčių tyrimuose, visuomenės sveikatos pasekmės būtų reikšmingos ir greitai juntamos. Demencija paveikia dešimtis milijonų žmonių visame pasaulyje bei kelia milžinišką socialinę, klinikinę ir ekonominę naštą. Saugi, jau prieinama vakcina, kuri mažina ligos paplitimą arba sulėtina jos progresavimą, galėtų tapti kertiniu elementu demencijos prevencijos strategijose kartu su gyvenimo būdo pokyčiais, kraujagyslių rizikos valdymu ir ankstyva diagnostika. Tokia intervencija galėtų turėti ypač didelę reikšmę sveikatos sistemose, kur prevencija yra ekonomiškai perspektyvus sprendimas, siekiant sumažinti ilgalaikes slaugos ir gydymo išlaidas.
Vis dėlto stebimų signalų perkėlimas į politiką turi būti atsargus. Politikos formuotojai vertins įrodymų stiprumą ir atkuriamumą, naudos dydį skirtingose populiacijose, vakcinų kainą ir tiekimą, bei galimus prioritetizavimo kompromisus. Kadangi Velse naudota gyva atenuota vakcina yra mažiau efektyvi labai senyviems arba imunokompromituotiems asmenims, o rekombinantinės vakcinos teikia didesnę apsaugą nuo juostinės, ateities tyrimuose reikės nustatyti, kurios vakcinos tipai suteikia pažintinę naudą, kam ir kokiame amžiuje tai būtų efektyviausia.
Tyrimo prioritetai, kylančius iš Velsas analizės, apima:
- Dideli atsitiktinių imčių tyrimai, lyginantys vakcinų formulacijas ir turintys pažintinius bei klinikinius galutinius taškus.
- Mechanistiniai tyrimai, naudojantys neuroinflammacijos biomarkerius, nugaros smegenų skysčio (CSF) žymenis ir neurovaizdavimą, siekiant susieti antivirusinius imuninės sistemos atsakus su smegenų patologija.
- Populiaciniai tyrimai įvairiuose kontekstuose, kad būtų patvirtintas rezultato generalizuojamumas tarp skirtingų etninių grupių ir sveikatos priežiūros sistemų.
- Sveikatos ekonomikos modeliai, apskaičiuojantys galimą investicijų grąžą vakcinacijos programoms, orientuotoms į demencijos prevenciją.
Geldsetzer ir kolegos aktyviai atlieka papildomas analizės ir pranešė apie panašius apsauginius modelius kitų šalių duomenų rinkiniuose. Jie taip pat ieško filantropinio palaikymo, kad surengtų atsitiktinių imčių tyrimą, kuris patikrintų, ar stebima apsauginė asociacija yra priežastinė. Atsižvelgiant į tai, kad juostinės vakcina dažniausiai reikalinga vienkartiniam šūviui ir jos saugumo profilis yra gerai žinomas, toks tyrimas galėtų būti vykdomas pragmatiškai ir, svarbiausia, galėtų duoti praktiškai pritaikomus atsakymus greičiau nei daugelis kitų prevencinių priemonių tyrimų.
Conclusion
Stanfordo vadovaujama Velsas vakcinacijos analizė sustiprina epidemiologinius duomenis, palaikančius augančią hipotezę: neurotropinių virusų reaktivacijos užkirtimas gali sumažinti demencijos naštą. Nors šie rezultatai neprilygsta galutiniams priežasties įrodymams, natūralus eksperimentinis dizainas, tvirti jautrumo analizės patikrinimai ir replikacija kituose duomenų rinkiniuose daro gautą signalą sunkiai nepastebimą. Atsitiktinių imčių tyrimas būtų aiškiausias būdas nustatyti, ar juostinės vakcina gali tapti masteliu pritaikoma priemone demencijos prevencijoje ir priežiūroje — ir atsižvelgiant į galimą visuomenės sveikatos naudą, toks tyrimas dabar yra tarp prioritetinių mokslinių ir finansavimo uždavinių tyrėjams bei rėmėjams.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą