10 Minutės
Ilgai vykusi juostinės pūslelinės (zosterio) vakcinacijos programa Velse parodė netikėtų ir potencialiai reikšmingų rezultatų: tyrėjai dabar sieja zosterio skiepą ne tik su mažesniu naujų demencijos atvejų skaičiumi, bet ir su lėtesniu kognityviniu nuosmukiu bei sumažėjusia demencija susijusia mirtingumu tarp jau diagnozuotų asmenų. Šie pastebėjimai papildo augančią literatūrą, rodančią, kad vakcinos, nukreiptos prieš nervų sistemą pažeidžiančius virusus, gali tapti demencijos prevencijos ir priežiūros strategijų dalimi kartu su gyvenimo būdo ir kraujagyslių rizikos veiksnių valdymu.
Realaus pasaulio programa, pavirtusi natūraliu eksperimentu
2013 m., kai Jungtinės Karalystės Nacionalinė sveikatos tarnyba (NHS) pradėjo juostinės pūslelinės vakcinacijos programą Velse, iš pirmo žvilgsnio įprastas diegimo sprendimas netikėtai tapo retu natūraliu eksperimentu epidemiologams ir visuomenės sveikatos tyrėjams. Siekiant prioritetizuoti vakcinos skirstymą, programa kvietė vakcinuotis žmones, gimusius konkrečiais metais – tuo metu 79 metų – tuo tarpu 80 metų jau sulaukę asmenys buvo palikti už ribos. Šis vieno metų amžiaus ribinis sprendimas sukūrė du kohortas, atskirtas tik vienu gyvenimo metų, bet kitaip panašias daugeliu fono charakteristikų, tokių kaip socioekonominė padėtis ar pirminės sveikatos priežiūros prieinamumas.
Tiesa, amžius yra dominuojantis demencijos rizikos veiksnys, todėl toks siauras amžiaus langas sumažino ilgalaikinių socialinių ar išsilavinimo skirtumų sukeliamą klaidinančią įtaką, kuri dažnai komplikuoja stebėjimo tyrimus. Veikiau šis politikos sprendimas netyčia funkcionavo kaip neplanuota atsitiktinės atrankos imitacija realioje populiacijoje, leidžianti mokslininkams palyginti vakcinuotų ir nevakcinuotų grupių rezultatus su geresne vidine validumu nei įprasti retrospektyviniai palyginimai.
Pasinaudodami susietais elektroniniais sveikatos įrašais, tarptautinė tyrėjų komanda išanalizavo dešimtis tūkstančių vyresnio amžiaus asmenų, paveiktų Velsą apimančio diegimo. Jie susitelkė tiek į incidenciją – naujus lengvo kognityvinio sutrikimo (MCI) ir demencijos atvejus – tiek į ligos progresavimą ir mirtingumą tarp jau turinčių demenciją. Išskirtinėje 14 350 asmenų pogrupėje, kurie prieš programos pradžią jau turėjo demencijos diagnozę, vakcinuoti asmenys per artimiausius devynerius metus turėjo beveik 30 procentų mažesnę riziką mirti dėl demencijos nei jų šiek tiek vyresni, nevakcinuoti bendraamžiai. Tuo pačiu platesnis duomenų rinkinys sustiprino ankstesnius signalus, susiejusius juostinės pūslelinės vakcinaciją su mažesniu MCI dažniu ir mažesniu naujų demencijos diagnozių skaičiumi apskritai.
Vakcina rodė apsaugą nuo demencijos ir lengvo kognityvinio sutrikimo.
Kodėl tai svarbu: prevencija ir galimas gydymas
Dauguma demencijos tyrimų iki šiol pabrėžė pirminę prevenciją arba ankstyvą intervenciją, siekiant sulėtinti nuosmukį prieš pasirodant klinikinei diagnozei. Nauji pastebėjimai rodo, kad juostinės pūslelinės vakcina gali turėti dvigubą pritaikymą: ji gali sumažinti riziką susirgti kognityviniu sutrikimu, taip pat sulėtinti nuosmukį ir sumažinti mirtingumą tarp jau sergančių demencija. Toks derinys – prevencinis ir terapinis potencialas vienu metu – turi reikšmingas visuomenės sveikatos implikacijas, nes Velse naudota vakcina yra santykinai nebrangi, turi gerai ištirtą saugumo profilį ir jau yra prieinama kasdienėse imunizacijos programose daugelyje šalių.
Iš populiacijos sveikatos perspektyvos pigus intervencinis sprendimas, kuris mažina naujų atvejų skaičių ir sumažina mirtingumą tarp gyventojų su demencija, gali pakeisti prevencijos planavimą ir išteklių paskirstymą. Demencija kelia didelę klinikinę ir ekonominę naštą sveikatos sistemoms bei slaugytojams; bet koks įsikišimas, mažinantis naujų atvejų skaičių arba sulėtinantis ligos progresą, gali turėti poveikį priežiūros planavimui, ilgalaikėms išlaidoms ir pacientų bei šeimų gyvenimo kokybei.
Cardiff universiteto epidemiologas Haroon Ahmed pabrėžia, kad turimi saugumo duomenys ir plačiai paplitusi vakcinos prieinamumas daro šią kryptį ypač perspektyvia. Tačiau tyrėjai įspėja, kad stebėjimo studijos pačios savaime neįrodo priežastingumo. Velsui įdiegus programą atsitiktinai susidarė kvazi-ekspperimentinė situacija, bet reikalingi kruopščiai kontroliuojami klinikiniai tyrimai ir mechanistiniai darbai, kad būtų patvirtinta, ar šis ryšys yra priežastinis, ir išmatuotas bet kokio apsauginio efekto dydis bei trukmė.
Galimi biologiniai mechanizmai
Mokslininkai tiria keletą plausibilių biologinių paaiškinimų pastebėtam ryšiui tarp juostinės pūslelinės vakcinacijos ir sumažėjusios demencijos rizikos ar lėtesnio ligos progresavimo. Juostinė pūslelinė sukelia varicella zoster viruso (VZV) reaktivacija: jis iš pradžių sukelia vėjaraupius, o vėliau gali dešimtmečiais likti ramybėje jutimo ganglijose. VZV reaktivacija nerviniame audinyje gali sukelti vietinę uždegiminę reakciją, neuronų pažeidimą ir periferinį neuropatinį skausmą; dabar tiriama hipotezė, ar pasikartojanti ar subtili viruso reaktivacija vyresnio amžiaus žmonėms gali prisidėti prie neurodegeneracinių kaskadų prasidėjimo ar pagreitinimo.
Gyvūnų modeliai ir neuropatologiniai tyrimai rodo, kad virusinė veikla nerviniame audinyje gali skatinti nenormalių baltymų – pavyzdžiui, amyloid-β ir tau agregatų – kaupimąsi, kurie yra Alzheimerio ligos ir kitų neurodegeneracinių sutrikimų požymis. Virusiniai baltymai arba viruso sukelta imuninė reakcija gali pagreitinti baltymų neteisingą klostymąsi, sinapsinės funkcijos sutrikimus ar neuronų netektį. Jeigu vakcinacija sumažina viruso reaktivaciją, ji galėtų netiesiogiai sulėtinti procesus, kurie galiausiai lemia kognityvinį nuosmukį.
Kita hipotezių grupė susijusi su imuninės sistemos moduliacija. Senėjimas yra susijęs su pokyčiais gimtojoje ir adaptyvioje imuninėje sistemoje – tai kartais vadinama imunosenescencija – kuri gali didinti jautrumą infekcijoms ir keisti uždegimines reakcijas. Vakcinacija stimuliuoja imuninę atmintį ir gali sumažinti subklininių reaktivacijų dažnumą, taip mažindama lėtinį neuroinflammaciją. Lėtinė neuroinflammacija vis labiau laikoma vienu iš neurodegeneracijos veiksnių; todėl vakcinos sukelto uždegiminių epizodų sumažėjimo poveikis galėtų prasmingai sulėtinti ligos progresavimą.
Kai kurie tyrėjai taip pat pasiūlė platesnius, nespecifinius vakcinacijos efektus. Tam tikros vakcinos gali sukelti sistemines imuninės sistemos adaptacijas arba apmokytos imuninės atminties (trained immunity) reiškinius, kurie įtakoja organizmo atsaką į kitus patogenus arba uždegiminius dirgiklius. Nors apmokytos imuniteto mechanizmai tebėra aktyviai tiriami, ši sąvoka kartais naudojama paaiškinti netikėtus platesnius sveikatos privalumus, stebėtus su kai kuriomis imunizacijomis. Išsiaiškinti, ar juostinės pūslelinės vakcinacija veikia virusui specifiniais mechanizmais, imuninės sistemos moduliacija ar abiejų deriniu, reikės laboratorinių tyrimų, ilgalaikio biomarkerių rinkimo ir atsitiktinių kontroliuojamų tyrimų, kurie įtraukia vaizdinimą (MRI, PET) ir skysčių žymenis neurodegeneracijai identifikuoti.
Ką tyrėjai nori išbandyti toliau
- Išplėsti analizę į didesnes, įvairaus etninio ir tarptautinio pobūdžio populiacijas bei skirtingus amžiaus intervalus, kad būtų įvertintas apsauginio signalo nuoseklumas ir bendrinamumas skirtingose sveikatos sistemose ir demografiniuose grupėse.
- Palyginti senesnę, gyvą atenuotą vakcinos formulę, naudotą ankstyvuose diegimuose, su naujesnėmis rekombinantinėmis subvienetų zosterio vakcinomis, siekiant nustatyti, ar atnaujintos formulės suteikia panašią ar stipresnę apsaugą nuo kognityvinio silpimo ir demencijai artimų rezultatų.
- Sukurti prospektyvius klinikinius tyrimus arba įterptines kohortines studijas, kurios rinktų biologinius mėginius (kraujas, cerebrospinalinį skystį), vaizdinimo duomenis (MRI, PET) ir standartizuotus kognityvinius vertinimus, kad būtų ištirti mechanizmai: dokumentuoti viruso reaktivacijas, apibūdinti imuninės būklės pokyčius ir matuoti baltymų agregacijos biomarkerius per tam tikrą laiką.
- Įvertinti dozės–atsako ryšius ir laiko efektus: ar vakcinacija anksčiau vėlyvosios vidutinės amžiaus stadijoje priešinga vakcinacijai vėliau gyvenime duoda skirtingą poveikį demencijos rizikai, ir ar stiprinančiosios dozės (booster) turi įtakos ilgalaikiams rezultatams.
Praktiniu požiūriu tyrėjai planuoja naudoti stebėjimo, mechanistinius ir intervencinius metodus. Pavyzdžiui, atsitiktinių kontroliuojamų tyrimų dizainas galėtų įtraukti asmenis, kuriems didelė neurodegeneracinės ligos rizika arba jau diagnozuota lengva demencija, ir patikrinti, ar juostinės pūslelinės vakcinacija lėtina kognityvinį nuosmukį, palyginti su placebu arba įprasta priežiūra. Lygiagrečiai laboratoriniai tyrimai su gyvūnų modeliais gali patikrinti priežastinius kelius, pavyzdžiui, ar VZV reaktivacija tiesiogiai didina amyloidų nusėdimą arba ar vakcinos sukelti citokinų profilio pokyčiai tarpininkauja apsauginiam poveikiui.
Stanfordo universiteto biomedicinos mokslininkas Pascal Geldsetzer apibūdino rezultatus kaip skatinančius, nes jie leidžia manyti apie terapinį potencialą jau su demencija gyvenantiems žmonėms. Jis ir kiti tyrimo autoriai teigia, kad šie atradimai pateisina tyrimų lėšų paskyrimą keliams, galinčiams susieti herpeso virusų aktyvumą, imuninį atsaką ir neurodegeneraciją. Strateginis prioritetizavimas galėtų paspartinti translacinius tyrimus, kurie pereina nuo epidemiologinio signalo iki klinikinio taikymo.
Visuomenės sveikatos implikacijos ir atsargumas
Jeigu būsimuose kontroliuojamuose tyrimuose bus patvirtintas priežastinis efektas, juostinės pūslelinės vakcinacija galėtų tapti nebrangiu ir lengvai masteliniu prevencijos priemone siekiant mažinti demencijos riziką. Ji galėtų papildyti intervencijas, skirtas kraujagyslių rizikos veiksniams valdyti (hipertenzijai, diabetui, hipercholesterolemijai), socialinei ir kognityvinei įtraukties skatinimui, fiziniam aktyvumui ir mitybai. Kadangi juostinės pūslelinės vakcinos jau yra licencijuotos ir platinamos daugelyje regionų, jų integracija į visuomenės sveikatos rekomendacijas galėtų būti greitesnė nei naujų farmakologinių priemonių – tačiau tik tuomet, kai susikaups pakankamai įrodymų, pateisinančių politikos pokytį.
Kliniams specialistams ir politikos formuotojams šiuo metu esantys duomenys turėtų būti interpretuojami kaip perspektyvūs, bet preliminarūs. Stebėjimo ryšiai gali kelti hipotezes ir identifikuoti intervencijas, kurių verta imtis bandant, tačiau jie neįrodo galutinės klinikinės rekomendacijos. Velsiečių analizė sumažino keletą dažnų klaidančių veiksnių dėl kvazi-ekspperimentinės struktūros, visgi nelieka garantijų dėl likutinio klaidinimo ar atrankos šališkumo. Pavyzdžiui, asmenys, priimantys vakcinaciją, gali sistemingai skirtis sveikatos priežiūros paieškos įpročiais, komorbiditetų valdymu ar prieiga prie paslaugų taip, kad tai paveiktų demencijos rezultatus nepriklausomai nuo vakcinos tiesioginio poveikio.
Todėl profesinės organizacijos ir visuomenės sveikatos agentūros turi subalansuoti entuziazmą su griežtu vertinimu. Rekomendacijos pirmenybę teikti juostinės pūslelinės vakcinacijai pirmiausia demencijos prevencijai būtų skubotos šiandien; vietoje to, šie rezultatai turėtų paskatinti tikslinius atsitiktinių imčių tyrimus, mechanistinius tyrimus ir kaštų–pajėgumų modeliavimą, kad nustatytume, ar pastebėti ryšiai gali būti paversti praktiškai pritaikoma politika.
Ekspertų įžvalgos
Neurologė, besispecializuojanti neuroinfekcijose, dr. Maya Reed pateikia praktišką perspektyvą: "Šie rezultatai primena, kad infekcijos ir imunitetas yra svarbūs smegenų sveikatai. Plačiai prieinama vakcina, kuri sumažintų ne tik naujų demencijos atvejų skaičių, bet ir mirtingumą dėl demencijos, būtų reikšmingas pokytis – tačiau mes turime tai atidžiai ištirti. Tolimesni žingsniai yra kontroliuojami tyrimai ir biomarkerių tyrimai, kurie parodys, ar poveikis yra tiesioginis, ar tarpininkaujamas per uždegimo mažinimą arba viruso slopinimą."
Ekspertai taip pat pabrėžia tarpdisciplininio bendradarbiavimo vertę. Suprasti, ar juostinės pūslelinės vakcinacija veikia demencijos riziką, reikės gydytojų, epidemiologų, virologų, imunologų, neuropatologų ir sveikatos ekonomistų sąveikos. Kryžminės disciplinos tyrimai gali sujungti populiacijos lygmens įrodymus su mechanistinėmis įžvalgomis – pagreitindami pereinamąjį procesą nuo epidemiologinio signalo iki klinikinės rekomendacijos, jei įrodymai tai parems.
Operaciniu požiūriu tyrėjai rekomenduoja parengti iš anksto nubrėžtas analizės schemas, registruoti tyrimus ir dalintis deidentifikuotais duomenimis bei protokolais, siekiant pagerinti kartojamumą. Taip pat siūloma vykdyti stratifikacines analizes, atsižvelgiant į komorbiditetus (pavyzdžiui, širdies ir kraujagyslių ligas ar imunosupresines terapijas), genetines rizikos faktorius (tokius kaip APOE genotipas) ir socioekonominius veiksnius, kad būtų užtikrinta, jog išvados tinka skirtingoms pogrupėms ir būtų identifikuotos populiacijos, kurios greičiausiai gautų naudos.
Trumpai tariant, Velsos programa suteikė mokslininkams vertingą, nors ir nepilną, objektyvą, leidžiantį pažvelgti, kaip vakcinos galėtų įtakoti smegenų senėjimą. Sukaupti įrodymai dabar reikalauja apgalvotų ir gerai finansuotų tolesnių tyrimų, kad būtų nustatyta, ar gerai pažįstama ir plačiai prieinama vakcina galėtų atlikti naują vaidmenį pasaulinėje pastangoje užkirsti kelią demencijai ir ją gydyti. Kol kas klinikai turėtų toliau vadovautis esamomis skiepijimo gairėmis ir valdyti demencijos riziką taikant įrodymų pagrindu grindžiamus gyvenimo būdo ir medicininius metodus.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą