9 Minutės
Tyrėjai iš Oregon Health & Science University (OHSU) praneša apie reikšmingą atradimą: molekulę SU212, kuri selektyviai sukelia fermento, susijusio su agresyviu tumoro metabolizmu, degradaciją. Ankstyvi bandymai žmogaus biologiją labiau atitinkančiame žmogaus imunizuotame pelių modelyje parodė sumažėjusį trigubai neigiamo krūties vėžio (TNBC) augimą ir metastazių skaičių, kas suteikia vilties dėl naujos terapijos tose srityse, kur gydymo galimybės yra ribotos.
Tyrėjų komanda sukūrė molekulę, pavadintą SU212, kuri gali pakeisti požiūrį į trigubai neigiamą krūties vėžį, vieną iš agresyviausių ir sunkiausiai gydomų vėžio formų. Ateityje ši priemonė galėtų būti naudinga ir gydant kitus vėžio tipus, kuriuose panašiu būdu dalyvauja tas pats fermentas – pavyzdžiui, gliomą, kasos vėžį ar skydliaukės karcinomą. Tokios perspektyvos dar labiau pabrėžia SU212 potencialą onkologijoje ir taikomosios medicinos tyrimuose.
Tikslinis tumoro metabolizmas: kaip veikia SU212
SU212 jungiasi prie enolazės 1 (ENO1) – gliolizės fermento, padedančio vėžio ląstelėms perdirbti gliukozę energijai gauti. ENO1 dažnai būna pereksponuotas įvairiuose vėžio tipuose ir prisideda prie spartaus ląstelių augimo bei išlikimo stresinėse sąlygose. OHSU mokslininkų grupė nustatė, kad SU212 prisijungus prie ENO1, tai inicijuoja fermento degradaciją, taip atimant iš navikų ląstelių metabolinį pranašumą ir sulėtindama proliferaciją.
Ankstyvieji eksperimentai rodo, kad SU212 ne tik blokuoja fermento veiklą, bet ir skatina jo pašalinimą iš ląstelių mechanizmų, susijusių su baltymų degradacija. Tai gali reikšti tvirtesnį ir ilgiau išliekantį poveikį palyginti su tradiciniais fermentų inhibitoriais, kurie dažnai lemia tik trumpalaikį aktyvumo slopinimą. Tokia degradacijos strategija taip pat mažina galimybes vėžiui greitai sukurti kompensacinius mechanizmus, tačiau šis teiginys dar reikalauja tolesnių tyrimų ir empirinio patvirtinimo.
Žmogaus biologiją geriau atspindinčiame „humanizuotame“ pelių modelyje SU212 gydymas slopino pirminio naviko augimą ir mažino metastazių atsiradimą. Preklinikiniai duomenys rodo mechanistinį kelią, kaip galima atakuoti TNBC – pogrupį, kuris neturi estrogeno, progesterono ir HER2 receptorių ir dėl to rečiau reaguoja į daugelį taikinių terapijų. Tyrimai apėmė histologinius audinių tyrimus, imunohistocheminius žymenis ir metabolinių ženklų analizę, kurie kartu patvirtino, kad ENO1 sumažėjimas susijęs su naviko augimo sulėtėjimu.
Be molekulinės sąveikos tyrimų, mokslininkai analizavo ir metabolinius nukrypimus SU212 paveiktose ląstelėse: sumažėjo glikolizės tarpininkų koncentracijos, sulėtėjo laktato susidarymas ir nukrypo energijos gamybos profilis. Tokie plačiau identifikuoti metaboliniai pokyčiai padeda suprasti, kaip ENO1 degradacija paveikia platesnį naviko metabolinį tinklą ir kur galėtų būti papildomos terapinės spragos arba rezistencijos mechanizmai.
Kodėl tai svarbu trigubai neigiamam krūties vėžiui
Trigubai neigiamas krūties vėžys sudaro maždaug iki 15 % krūties vėžio atvejų ir pasižymi agresyvumu bei ribotomis gydymo galimybėmis. Standartinė chemoterapija dažniausiai išlieka pagrindine gydymo strategija, tačiau pacientų išeitys vidutiniškai prastesnės negu receptorių teigiamų potipių atveju. Naujų taikinių, kurie susilpnina vėžio metabolizmą, atsiradimas galėtų išplėsti gydymo arsenalą prieš TNBC ir suteikti vilties pacientams, ypač sergantiems pažengusiu liga.
Svarbu atkreipti dėmesį, kad TNBC yra molekuliariai heterogeninė liga: joje randama skirtingų subtipų, kurie gali skirtis genų ekspresijos profiliu, imuninės aplinkos ypatumais ir metabolinėmis priklausomybėmis. Dėl šios įvairovės labai svarbu identifikuoti, kurie pacientai gali geriausiai reaguoti į ENO1 nukreiptą terapiją, tad biomarkeriai – tiek molekuliniai, tiek metaboliniai – taps kertine klinikinių tyrimų dalimi.
Potenciali nauda už krūties vėžio ribų
Kadangi ENO1 yra įtrauktas į kitų navikų biologiją, SU212 galėtų turėti platesnį pritaikymą. OHSU tyrėjai pabrėžia gliomą, kasos vėžį ir skydliaukės karcinomą kaip pavyzdžius, kur ENO1 varomo metabolizmo sutrikimai prisideda prie naviko progresijos. Kiekvienas iš šių vėžio tipų turi savitas biologines savybes ir gydymo iššūkius, taigi SU212 potencialas turi būti vertinamas atskirai, atliekant specifinius priešnavikinius tyrimus ir, galiausiai, pritaikant klinikinius protokolus.
Jei klinikiniai tyrimai patvirtins saugumą ir veiksmingumą, SU212 ar kiti ENO1 nukreipiantys preparatai gali tapti įrankiu keliuose aukštos medicininės būtinybės vėžio tipuose. Svarbu paminėti, kad platesnis pritaikymas reikalautų tikslaus pacientų atrankos, galbūt derinant ENO1 ekspresiją su metaboliniais požymiais ir genominėmis ypatybėmis (pvz., mutacijų profiliais), kad būtų identifikuotos tos pacientų grupės, kurioms sukurtas gydymas būtų efektyviausias.
Šiuo metu kultūriniai ir in vivo rezultatai yra žingsnis link platesnio įvertinimo, tačiau komercinis ir klinikinis translacijų kelias privalo apimti saugumo vertinimus, farmakokinetiką ir farmakodinamiką, taip pat šalia esamų gydymo strategijų atliekamus derinio tyrimus. Tokie tyrimai gali atskleisti sinergiją su chemoterapija, imunoterapija ar kitais metaboliniais taikiniais, suteikdami pagrindą kompleksiniam onkologiniam gydymui.
Nuotrauka: Oregon Health & Science University
Nuo stalo laboratorijos iki ligoninės lovos: kiti žingsniai ir iššūkiai
SU212 perkėlimas į žmonių tyrimus reikalauja reikšmingų išteklių: finansavimo gamybai ir toksikologiniams tyrimams, reguliavimo leidimų iš Jungtinių Valstijų Maisto ir Vaistų administracijos (FDA) arba kitų institucijų, taip pat kruopščiai parengtų I fazės klinikinių tyrimų, skirtų saugumui ir dozių nustatymui įvertinti. Taip pat būtina ištirti galimus nepageidaujamus poveikius kitoms biologinėms struktūroms (off-target), gydymo atsako trukmę ir molekulės sąveiką su įprastinėmis terapijomis, tokiomis kaip chemoterapija ar imunoterapija.
Reikšmingas uždavinys yra ir gamybos grandinė: aktyviosios farmacijos medžiagos (API) sintezė, stabilumas, skalės didinimas ir atitiktis geros gamybos praktikai (GMP). Tokie techniniai žingsniai yra būtini norint užtikrinti vienodą produktų kokybę ir saugumą, reikalingą klinikiniams tyrimams. Be to, privalomi ištirti ilgo laikotarpio toksikologiniai poveikiai ir galimos lėtinės šalutinės reakcijos, kurios gali pasireikšti tik didesnėse ar ilgesnio laikotarpio studijose.
OHSU mokslininkas Sanjay V. Malhotra, Ph.D., vadovaujantis centrui Center for Experimental Therapeutics, pabrėžia perėjimo (translation) svarbą. Jis ir kolegos siekia paspartinti laboratorinius atradimus ir perkelti juos į klinikinius tyrimus, tačiau pripažįsta reguliacinius ir logistinius iššūkius. Svarbu ir tai, kad metaboliniai sąveikos reiškiniai reiškia, jog SU212 poveikis gali skirtis pacientams, turintiems tokias lėtinės sveikatos būkles kaip diabetas, todėl klinikinis tyrimų dizainas turės atsižvelgti į metabolinį statusą, gliukozės kontrolę ir ENO1 veiklos biomarkerius.
Klinikų komanda turės suplanuoti I fazės studijas su dozės eskalacija (pvz., 3+3 arba adaptaciniais modeliais), aiškiais saugumo kriterijais (DLT — dozės ribojančios toksinio poveikio stebėsena) ir farmacokinetikos/farmacodinamikos (PK/PD) matavimais. Toliau einant į II ir III fazes reikės platesnių kohortų, įvertinančių antitumorinį aktyvumą, ilgalaikį saugumą ir klinikinę naudą (biologinius rodiklius kaip ORR, PFS ir OS).
Mokslinis kontekstas: ENO1 ir vėžio metabolizmas
Enolazė 1 (ENO1) yra fermentas gliolizės kelyje, pagrindiniame mechanizme, kuriuo ląstelės skaido gliukozę energijai gauti. Vėžio ląstelės dažnai perprogramuoja metabolizmą ir linkusios preferuoti gliolizę net ir esant deguoniui – tai vadinama Vario (Warburg) efektu. Dėl to gliolizės fermentai tampa patraukliais gydymo tikslais, nes jų inhibicija arba degradacija gali sugriauti naviko energetinį tiekimą ir biosintetinius poreikius, būtinas spartiam augimui.
Skirtumas tarp paprasto fermento slopinimo ir jo degradacijos yra svarbus: inhibitoriai dažnai reikalauja nuolatinės buvimo koncentracijos, kad išlaikytų efektą, o degradacija pašalina baltymą iš sistemos, kas gali suteikti ilgesnį poveikį ir galimai mažesnę atsparumo riziką. Ši strategija – metabolinio fermento nukreipta degradacija – atspindi naujesnes vaistų dizaino tendencijas, tokias kaip proteolizę nukreipiančios chimeros (PROTACs), kurios siekia pašalinti patologinius baltymus vietoje jų laikinio blokavimo. SU212 tikslioji molekulinė klasė ir degradacijos mechanizmas vis dar reikalauja išsamesnio vertinimo ir optimizacijos, įskaitant tai, ar molekulė veikia per ubiquitino-proteazomų sistemą, ar per kitą degradacinį kelią.
Tolimesni tyrimai turi nagrinėti galimus atsparumo mechanizmus: navikas gali aktyvinti alternatyvius metabolinius maršrutus (pvz., didinti gliukozės transporterių aktyvumą, perjungti į oksidacinį fosforilinimą arba sustiprinti glutaminolizę) arba didinti kitų fermentų ekspresiją, kad kompensuotų ENO1 praradimą. Tokie adaptaciniai pokyčiai reikalaus kombinacinių strategijų, kur SU212 būtų derinamas su kitais metaboliniais taikiniais arba terapijomis, kurios slopintų galimus kompensacinius kelius.
Ateities perspektyvos ir klinikinės implikacijos
Jei klinikiniai tyrimai patvirtins saugumą ir antitumorinį aktyvumą, SU212 galėtų būti įtrauktas į kombinacines schemas, į kurias įeitų chemoterapija, kiti taikinių agentai ar imunoterapija. Tokios kombinacijos galėtų sustiprinti gydymo efektus ir padėti užkirsti kelią atsparumo vystymuisi. Biomarkerio kūrimas bus kritiškai svarbus: ENO1 ekspresijos matavimas, metabolinių požymių profiliai ar kiti genominiai rodikliai galėtų padėti identifikuoti tuos pacientus, kurie labiausiai tikėtina pasinaudos gydymu.
Ilguoju laikotarpiu vaistai, kurie naudoja naviko metabolines pažeidžiamybes, gali pakeisti gydymo paradigmas agresyviems vėžiams. Tokia strategija derintų biologinį supratimą apie naviko metabolizmą su tikslinių vaistų kūrimu, atveriant kelią individualizuotai onkologijai, kur gydymas pritaikomas ne tik pagal receptorinį statusą, bet ir pagal metabolinius ir molekulinius naviko ypatumus.
Praktinėje plotmėje tai reikštų platesnį diagnostinių priemonių naudojimą: metabolinių skenavimų, audinių ENO1 tyrimų ir skystųjų biopsijų (pvz., plazmos cenoceptorių ar metabolitų analizės) įtraukimą į tyrimų protokolus ir klinikinę praktiką. Tokiu būdu gydymas galėtų būti taikomas tiksliau, mažinant nereikalingą toksiškumą tiems, kuriems tikėtinas mažas efektyvumas, ir didinant naudos potencialą tiems, kuriems parinkta terapija yra logiškai pagrįsta.
Eksperto įžvalga
"Tikslinti naviko metabolizmą tampa vis perspektyvesniu keliu, o molekulė, kuri sukelia ENO1 degradaciją, apibūdina elegantišką požiūrį," sako dr. Elena Rivera, medicinos onkologė, nepriklausoma nuo tyrimo komandos. "Ankstyvi gyvūnų modelių rezultatai yra paskatinantys, tačiau žmonių tyrimai nulems, ar ši strategija perkelsis į reikšmingą klinikinę naudą, ypač skirtingose pacientų populiacijose."
OHSU rezultatai žymi svarbų preklinikinių etapų pasiekimą. Ateinančiais mėnesiais ir metais paaiškės, ar SU212 sugebės įveikti translacinį barjerą ir tapti gydymo alternatyva pacientams, susiduriantiems su viena sudėtingiausių krūties vėžio formų. Tuo pačiu metu mokslininkų bendruomenė stebės papildomus saugumo, efektyvumo ir pacientų atrankos duomenis, kurie nulems tolesnį molekulės vystymą ir galimą pritaikymą klinikoje.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą