8 Minutės
Tyrėjai iš Francis Crick instituto ir biotechnologijų kompanijos Vividion Therapeutics perkėlė naują vaisto kandidatą į pirmuosius žmogaus tyrimus — junginį, kuris selektyviai blokuoja vieną iš pagrindinių vėžio augimo signalų, kartu tausodamas sveikų ląstelių funkcijas. Ši strategija orientuota į RAS onkogenui būdingą baltymų sąveiką su fermentu PI3K ir atveria naujas gydymo galimybes plačiam RAS ir HER2 valdomų navikų spektrui. Tokia kryptis yra svarbi onkologijoje, kur reikalingi tiksliniai sprendimai, mažinantys sisteminę toksiškumą ir išsaugantys organizmo metabolinį stabilumą.
Precizinė ataka į užsispyrusią vėžio signalizaciją
RAS genų šeimos mutacijos priverčia RAS baltymą išlikti nuolat aktyvioje būsenoje maždaug viename iš penkių vėžio atvejų. Šis nuolatinis „paleidimo“ signalas sukelia nekontroliuojamą ląstelių dalijimąsi ir naviko augimą. Klinikinėje praktikoje RAS valdomų signalinių kelių slopinimas buvo labai sudėtingas: tie patys signalai dalyvauja normaliame kūno funkcionavime, todėl plačiai veikiančios prievartos priemonės gali sukelti reikšmingų pašalinių reiškinių. Vienas aiškus pavyzdys yra pan-PI3K inhibitorių poveikis insulininei signalizacijai, dėl kurio kyla gliukozės kraujyje lygis ir metaboliniai sutrikimai.
Vietoje to, kad PI3K būtų blokuojamas visapusiškai, Vividion ir Francis Crick komandos ieškojo molekulių, kurios specifiniu būdu trukdytų PI3K sąveikai su RAS, bet išsaugotų PI3K kitus fiziologinius vaidmenis. Naudodami platesnį cheminį atrankos metodą kartu su specialiai Crick institute sukurta biologine analize, mokslininkai identifikavo mažas chemines molekules, kurios jungiasi prie PI3K RAS-rišimosi paviršiaus ir negrįžtamai užblokuoja šį konkretų sąsajos tašką. Toks požiūris sumažina riziką, kad bus slopinamos kitos PI3K priklausomos, bet neonkogeninės funkcijos, pavyzdžiui, signalizacija, svarbi insulino atsakui ar ląstelių metabolizmui.
Nuo molekulių iki žiurkių: įrodymai preklinikiniuose tyrimuose
Identifikavus perspektyvią molekulę, komandos išbandė ją pelės modeliuose, kurių plaučių navikai turėjo RAS mutacijas. Gyvūnams gydant kandidatu, naviko augimas sustojo, o gliukozės kiekis kraujyje neparodė reikšmingų pokyčių — tai yra svarbus saugumo signalas, rodantis, jog vaistas gali palikti insulinui svarbią PI3K veiklą nepakitusį. Tokie rezultatai palaiko prielaidą, kad selektyvus RI3K–RAS sąsajos blokavimas gali suteikti terapinį langą, kuriame navikas slopinamas, bet metabolinė homeostazė išlieka funkcinė.
Be to, mokslininkai vertino junginį kartu su kitais inhibitoriais, veikiančiais RAS signalo kaskados skirtingose grandyse — pavyzdžiui, MAPK/ERK moduliais arba PTEN/AKT reguliavimu. Kombinuotas gydymas davė gilesnį ir pastovesnį naviko slopinimą nei bet kuris atskiras preparatas, kas nurodo tikėtiną klinikinę taktiką: RAS–PI3K sąsajos blokatorių derinti su komplementariais vaistais, siekiant sumažinti atsparumo išsivystymo galimybę ir pratęsti atsaką. Preklinikiniai tyrimai taip pat pateikė duomenų apie farmakodinamikos rodiklius — sumažėjusią fosfo-AKT signalizaciją naviko audinyje ir biomarkerių pokyčius, atitinkančius mechanistinį veikimo modelį. Šie rodikliai taps svarbiais vertinant dozę, farmacokinetiką (PK) ir farmakodinamiką (PD) klinikiniuose tyrimuose.
Platesnis potencialas: aktyvumas už RAS mutacijų ribų
Netikėtai kandidatas parodė aktyvumą ir pelių navikuose, kuriuos skatino HER2 perekspresija — onkogenas, dažnai susijęs su krūties vėžiu. HER2 ir kiti receptorių tirozinkinazės gali rekrutuoti PI3K per adaptorinius baltymus, ir trikdymas PI3K sąveikos centre sumažino naviko augimą net tada, kai RAS nebuvo pagrindinis ligos variklis. Šis netikėtas rezultatas kelia perspektyvą, kad ta pati cheminė sąveika gali būti efektyvi keliuose navikų tipuose, kuriems reikalinga PI3K pritraukimas, o ne tik tuoose, kuriuose yra pagrindinės RAS mutacijos.
Tai reiškia galimą plėtrą nuo griežtai RAS-mutation centric indikacijų prie platesnio, biomarkeriais pagrįsto požiūrio: pacientų atranka pagal PI3K rekrutuojančių signalų aktyvumą, pavyzdžiui, HER2 perekspresiją, PTEN praradimą ar kitus rodiklius, galinčius nuspėti jautrumą PI3K–sąsajos blokadai. Tokia strategija padėtų identifikuoti pacientų grupes, kuriose galima pasiekti didžiausią klinikinę naudą, ir tuo pačiu metu taupyti išteklius, nukreipiant gydymą pagal molekulinius žymes.
Kodėl tai svarbu: precizika be šoninio poveikio
Pagrindinis šios strategijos skirtumas — orientacija į baltymas–baltymas sąveiką, o ne į paties PI3K fermento esančios aktyviosios vietos enzimatinį slopinimą. Selektiškai nutraukdami tik PI3K–RAS kontaktą, molekulė siekia nutildyti onkogenezę palaikantį signalą, tuo tarpu PI3K lieka prieinamas normaliems ląstelių darbams, tokiems kaip insulino signalizacija ir medžiagų apykaitos reguliacija. Jei ši selektyvumas išliks ir žmogaus organizme, klinicistai gali įgyti naują taikytinę terapiją, mažinančią toksiškumą, palyginti su plačiaisiais pan-PI3K inhibitoriais, kurie dažnai yra ribojami metabolinių arba hematologinių šalutinių reiškinių.
Be to, tokia selektyvi sąveikų blokada siūlo naują būdą spręsti atsparumo mechanizmus. Daugelis navikų išsivysto vengdami vieno blokuoto kelio — perjungdami signalizaciją kitu maršrutu arba stiprinant alternatyvias sąveikas. Nukreipus konkrečią baltymų sąsają, gydymas gali kartu išlaikyti lanksčią sugebėjimą derinti su kitais agentais, kurie blokuoja alternatyvius takus arba sustiprina apoptotinius signalus, taip mažinant navikų gebėjimą išvengti terapinio poveikio.
Kiti žingsniai: žmogaus tyrimai ir derinių vertinimas
Šis junginys jau perėjo į pirmą žmogaus tyrimą (first-in-human), kurio tikslas — įvertinti saugumą, toleravimą ir ankstyvus biologinius veiksmingumo požymius pacientams, kurių navikuose aptinkamos RAS arba HER2 modifikacijos. Klinikinis protokolas apima kelias šakas (arm), kuriose naujasis preparatas tiriamas tiek vienas, tiek kartu su kitais agentais, taikančiais RAS signalizacijos kaskados žingsnius. Tipiškai tokio tipo tyrime taikoma dozių eskalacija, siekiant nustatyti saugią ir veiksmingą dozę, o vėliau vyksta plataus tyrimo fazės, orientuotos į efektyvumą ir platesnę saugos profilį.
Tyrimui bus stebimas naviko atsakas pagal tarptautinius vertinimo kriterijus (pvz., RECIST), procese bus atliekami farmacokinetikos (PK) tyrimai, siekiant suprasti absorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą ir eliminuojamus parametrus, taip pat farmakodinaminiai (PD) bandymai, įskaitant naviko audinio biomarkerius. Metaboliniai rodikliai, tokie kaip gliukozė kraujyje, insulino lygiai ir lipidų profilis, bus nuolat stebimi, kad būtų patvirtinta numatyta saugumo charakteristika. Be to, tyrėjai gali įtraukti molekulinius žymenis, pvz., fosfo-AKT arba kitų PI3K kelių komponentų aktyvumo matavimus audiniuose ir skystosios biopsijos (ctDNA) stebėjimą, siekiant įvertinti ankstyvus biologinius atsakus ir galimą atsparumo mechanizmų atsiradimą.
Balso iš laboratorijos ir klinikos
Julian Downward, vadovaujantis Onkogenų biologijos laboratorijai Crick institute, apibūdino šią pastangą kaip ilgai ieškotą preciziško požiūrio pavyzdį: nutraukti vėžį skatinančią sąveiką nekeičiant fermento naudingų funkcijų. Jis pažymi, kad toks sprendimas reikalauja tikslios struktūrinės informacijos bei patikimų modelių, leidžiančių įvertinti molekulės sąveikas in vitro ir in vivo. Matt Patricelli, Vividion mokslo vadovas, pabrėžė cheminio projektavimo svarbą, leidžiančią sukurti molekules, kurios fiziniu būdu blokuoja RAS–PI3K „paspaudimą rankomis“, bet kartu leidžia PI3K bendrauti su neonkogeniniais partneriais — pažangą, kuri padarė įmanomu klinikinį testavimą.
Ekspertų įžvalgos
"Tikslingai nukreipti specifines baltymų sąsajas — tai bręstanti strategija onkologijoje," sako fictitious gydytoja Elena Marquez, transliacinė onkologė, kuri peržiūri ankstyvos stadijos tyrimus. "Jei šie inhibitoriai išlaikys selektyvumą pacientams, jie leistų saugiai derinti terapijas ir atakuoti navikus iš kelių krypčių — taip sumažinant tikimybę, kad vėžio ląstelės paprasčiausiai apvažiuos vieno bloko kelią. Be to, toks požiūris gali pagerinti pacientų gyvenimo kokybę, sumažinant sistemines toksinio poveikio apraiškas, kurios dažnai riboja gydymo trukmę ar intensyvumą." Tokios ekspertų įžvalgos pabrėžia, kad klinikiniai duomenys bus lemiami vertinant, ar selektyvios baltymų sąsajos blokada iš tiesų teikia pranašumą pacientams palyginus su tradiciniais inhibitoriais.
Ko laukti: pagrindiniai indikatoriai
- Sauginiai signalai ankstyvuose pacientuose, ypač bet kokie metaboliniai šalutiniai reiškiniai, susiję su insulino signalizacija — tai bus kritinis saugumo rodiklis, skirtas patvirtinti preklinikinius teiginius apie selektyvumą.
- Biomarkerio duomenys, kurie parodys, ar vaistas iš tikrųjų blokuoja PI3K pritraukimą RAS ar HER2 pacientų navikuose — pavyzdžiui, sumažėjusi fosfo-AKT arba kitų postreceptorių aktyvacija naviko audiniuose.
- Rezultatai iš kombinuotų kohortų, kurie tikrins sinergiją su kitais RAS-keliu veikiančiais inhibitoriais, tokiais kaip MEK, SHP2 ar specifiniai KRAS slopintojai; stipri sinergija gali nurodyti optimalias kombinacijas tolesniems tyrimams.
- Išplėtimas į papildomas vėžio rūšis, jei biomarkeriais pagrįsti atsakai bus pastebėti — tai leistų plečiant indikacijas nuo grynai RAS-mutantų navikų prie navikų, priklausomų nuo PI3K rekrutavimo per kitus signalus (pvz., HER2 ar kitas receptorius).
Dėmesys į vieną molekulinę sąsają siekia paversti dešimtmečius trukusius biologinius atradimus gydymu, kuris yra tiek veiksmingas, tiek gerai toleruojamas. Pirmieji žmogaus duomenys bus lemiami: jie parodys, ar laboratorijoje sukurta precizinė chemija išverčiama į realią paciento naudą ir naują galimybę gydyti navikus, istoriniu požiūriu varomus RAS arba PI3K signalizacijos. Sėkmė šiame kelyje reikš reikšmingą žingsnį į priekį tikslinėje onkologinėje terapijoje ir atvers naujas diskusijas apie tai, kaip geriausiai integruoti tokius selektyvius sąsajos blokatorius į plataus spektro gydymo algoritmus, įskaitant biomarkeriais pagrįstą pacientų atranką, derinius su kitais taikiniais ir ilgalaikį atsparumo valdymą.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą