8 Minutės
Natūralus junginys mažina insulto žalą laboratorijoje ir gyvūnuose
Natūraliai organizme randama molekulė dimetiltriptaminas (DMT) parodė ankstyvą potencialą mažinti smegenų pažeidimus po išeminio insulto, išsaugodama kraujagyslių–smegenų barjerą (BBB) ir slopindama neuroinflamaciją. HUN-REN Biologinių tyrimų centro (BRC) Biophysics instituto ir Semmelweis universiteto Širdies ir kraujagyslių centro mokslininkai savo pastebėjimus aprašė žurnale Science Advances. Tyrimo autoriai derino ląstelių modelius ir graužikų insulto eksperimentus, kad patikrintų, kaip DMT veikia vaskulinius ir imuninės sistemos atsakus pažeistose smegenyse.
Tyrimo apžvalga ir pagrindiniai rezultatai
Tyrėjai pastebėjo reikšmingą infarkto tūrio sumažėjimą (tai yra insulto sukeltos nekrozės zona) ir sumažintą edemos formavimąsi žiurkių modelyje, gydytame DMT. Lygiagrečiai in vitro eksperimentai su smegenų endotelio ląstelėmis ir astrocitų kultūromis parodė, kad DMT prisidėjo prie sandarių jungčių architektūros ir barjero funkcijos atstatymo po pažeidimo tipo insultą imituojančių dirgiklių. Be to, tyrime nurodyta sumažėjęs uždegiminių citokinų gaminimas tiek smegenų endotelio ląstelėse, tiek periferinėse imuninėse ląstelėse, kartu su sumažėjusia mikroglijos — smegenų vietinių imuninės sistemos ląstelių — aktyvacija.
Studijos bendraautoriai iš Biologinių barjerų tyrimų grupės, Biophysics instituto, HUN-REN BRC Szeged (iš kairės į dešinę: Anna Kocsis, Zsófia Hoyk, Mária Deli, Fruzsina Walter, Judit Vigh). Kreditas: Fruzsina Walter
Bendraautorių vadovė Mária Deli komentavo vertimą į kliniką: „Įdomu, kaip natūraliai randami junginiai gali atverti naujas terapines strategijas sudėtingoms ligoms, tokioms kaip insultas.“ Bendra pirmaautorius Marcell László apibendrino eksperimentų rezultatus ir pažymėjo, kad DMT gydymas koreliavo su išmatuojamais pagerėjimais vaskuliarinės vientisos struktūros srityje ir sumažinta antrine uždegimine žala.
Mechanizmai: kraujagyslių–smegenų barjero apsauga ir imuninė modulacija
Tyrimas numato dvigubą mechanizmą, kuriuo DMT gali apsaugoti smegenis po insulto. Pirma, DMT, atrodo, stabilizuoja kraujagyslių–smegenų barjerą — selektyvų endotelio sluoksnį, kuris saugo nervinį audinį nuo kenksmingų kraujyje cirkuliuojančių veiksnių. Išlaikant BBB struktūrą apribojamas edemos susidarymas ir užkertamas kelias periferinėms imuninėms ląstelėms bei plazmos baltymams prasiskverbti į smegenų audinį ir taip pabloginti žaizdą.
Antra, DMT slopina neuroinflamaciją. Gydytos endotelio ir imuninės ląstelių kultūros gamino mažesnius kiekius pro-uždegiminių citokinų, o mikroglijos aktyvacija buvo susilpninta. Autoriai kaip galimą šių efektų mediatorę identifikuoja Sigma-1 receptorius. Sigma-1 receptoriai yra chaperono tipo baltymai, ekspresuojami neuronų ir glių ląstelėse, kurie moduliuoja ląstelių streso atsakus, kalcio signalizaciją ir uždegimą. Sąveika su šiais receptoriais gali persijungti pažeistą smegenų audinį link apsauginių signalinių kelių, saugančių ląstelių gyvybingumą ir barjero funkciją.
Techninė perspektyva: Sigma-1 receptoriai veikia per tarpląstelinius tinklus, keisdami endoplazminio tinklo ir mitochondrijų tarpusavio komunikaciją, kas daro įtaką energijos apykaitai, kalcio homeostazei ir apoptotinių/antiapoptotinių kelių pusiausvyrai. DMT, kaip endogeninis moduliatorius, gali subtiliai koreguoti šią pusiausvyrą — mažindamas oksidacinį stresą ir citokinų signalizaciją, kartu skatindamas ląstelių išgyvenimo mechanizmus.
Kodėl svarbu taikyti kraujagyslių–smegenų barjerą
Kraujagyslių–smegenų barjeras yra pagrindinis terapinis tikslas ūmiam insultui, nes jo pažeidimas lemia didžiąją dalį antrinės žalos, vykstančios po išemijos. Dabartinės klinikinės procedūros — tokios kaip trombolizė ir endovaskulinė trombektomija — orientuojamos į kraujotakos atstatymą, tačiau jos negali tiesiogiai atstatyti BBB struktūros ar kontroliuoti vėluojančios neuroinflamacijos. Junginys, palaikantis barjero vientisumą ir slopinantis uždegiminius kaskadus, galėtų papildyti reperfuzijos terapijas ir pagerinti funkcinį atsigavimą, sumažindamas edema ar tolesnę nekrozę.
Be to, BBB apsauga yra reikšminga ne tik dėl tūrio sumažinimo, bet ir dėl ilgalaikės neurologinės elektros ir metabolinės aplinkos išsaugojimo: išsaugotas barjeras padeda išlaikyti neurotransmiterių balansą, mažina nepageidaujamą imuninį įsikišimą ir gali ilgainiui apsaugoti kognityvines funkcijas. Praktinis aspektas — terapija, kuri veikia ties BBB, turi būti kruopščiai optimizuota, kad būtų pasiektas mechaninis ir laiko langas, tinkamas derinant su reperfuzine intervencija.
Klinikinės perspektyvos ir ribotumai
DMT jau žinomas kaip endogeninis trakas aminas ir randamas nedideliais kiekiais žmogaus smegenyse. Dėl savo psichoaktyvių savybių jis buvo tiriamas kitose neurologinėse ir psichiatrijos srityse, o nauji priešklinikiniai duomenys palaiko DMT pagrįstų metodų tyrimus insulto atsigavimui. Tačiau autoriai ir komentatoriai pažymi svarbias pastabas: ilgalaikis saugumas, optimalios dozės, gydymo laikas santykyje su reperfuzijos procedūromis ir galimi psichoaktyvūs šalutiniai poveikiai turi būti išsamiai įvertinti kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose.
Praktiniai iššūkiai apima farmakokinetiką ir farmakodinamiką po insulto: kraujagyslių pralaidumo pokyčiai, kraujo srauto atstatymas ir audinių metaboliniai pokyčiai gali pakeisti DMT paskirstymą ir koncentracijas smegenyse. Taip pat svarbu suprasti, ar DMT poveikis yra trumpalaikis ir priklausomas nuo nuolatinių dozių, ar pakanka vienkartinio vartojimo pradiniame etape, kad būtų inicijuoti ilgalaikiai apsauginiai signalai.
Judit Vigh, bendra pirmaautorė, pabrėžia vertimą į kliniką: „Terapinės galimybės insultui vis dar ribotos; derinant barjerą saugančius ir priešuždegiminius efektus galime gauti perspektyvią daugiataškę strategiją, kuri veiktų kartu su esamais gydymo būdais.“ Tai reiškia, kad DMT arba DMT dariniai galėtų būti vertinami kaip pagalbinė priemonė kartu su trombolize ar trombektomija, o ne vienintelis sprendimas.
Ekspertų įžvalgos
Dr. Elena Márquez, neurologė ir translacinė tyrėja (fikcinė), sako: „Šie rezultatai yra viltingi, nes jie sprendžia du sunkiausius ūmaus insulto priežiūros klausimus: BBB gedimo ribojimą ir kenksmingos uždegiminės reakcijos stabdymą. Jei vėlesni tyrimai patvirtins saugumą ir veiksmingumą, iš DMT kilę molekuliai arba Sigma-1 receptorių moduliatoriai galėtų tapti svarbiais priedais prie reperfuzinės terapijos. Kritiškai svarbu nustatyti tinkamą terapeutinį langą ir sumažinti centrinės nervų sistemos nepageidaujamus poveikius.“
Praktinis ekspertų diskusijos aspektas: reikės suplanuoti fazės I/II tyrimus, orientuotus į saugumą ir dozių skaidrumą, vėliau perėjimą prie fazės III, kuri vertintų funkcinius rezultatus, pvz., modifikuotą Rankin skalę, atstatymą iki savarankiškumo ir ilgalaikę kognityvinių funkcijų išsaugojimą. Taip pat svarbu įtraukti biomarkerius, kurie leistų sekti BBB integralumą — pavyzdžiui, vaizdavimo rodiklius (MRI edemos ir kraujagyslių pralaidumo įvertinimas), kraujo/CSF citokinų profilius ir Sigma-1 receptorių ekspresijos žymenis.
Išsami diskusija apie mechanizmus ir tolesnius žingsnius
Siekiant įvertinti DMT perspektyvą kaip insulto gydymo agentą, būtina plačiau aptarti molekulinius ir ląstelinius mechanizmus. DMT, kaip triptamino struktūros junginys, pereina per hematoencefalinį barjerą tam tikromis sąlygomis ir turi polinkį modulikuoti serotonergines ir kitų neuromoduliatorių sistemas, tačiau dabartinis tyrimas pabrėžia Sigma-1 receptorių vaidmenį. Sigma-1 receptoriai nėra tiesiogiai serotonino receptoriai — jie veikia kaip intraceluliniai chaperonai, kurie stabilizuoja baltymų komplektus ir reguliuoja kalcio signalų perkėlimą tarp ER ir mitochondrijų. Tai svarbu insulto metu, nes kalcio perpildymas yra viena iš ląstelių mirties priežasčių.
Be to, DMT poveikis endotelio ląstelėms gali remtis sandarių jungčių baltymų, tokių kaip klaudinas, occludinas ir zonula occludens, ekspresijos ir tarpusavio sąveikos reguliavimu. Atstatant arba apsaugant šiuos baltymus, sumažėja paracellularinis pratekėjimas, todėl į smegenų tarpais nepatenka vanduo, baltymai ar leukocitai, kurie prisideda prie edemos ir uždegimų. In vitro duomenys pateikia tiesioginį įrodymą, kad DMT pagerina sandarių jungčių architektūrą po insulto tipo pažeidimo.
Tolesni žingsniai turėtų apimti platesnį farmakologinį profilį: identifikuoti aktyvias DMT struktūrines dalis, optimizuoti junginius su mažesnėmis psichoaktyviomis savybėmis, bet išlaikyti Sigma-1 receptorinės moduliacijos efektyvumą. Taip pat verta ištirti kombinuotus terapinius režimus, pavyzdžiui, DMT analogai kartu su antioksidantais, antitrombocitais ar specifiniais citokinų inhibitoriais, kad būtų galima sinergetiškai mažinti žala ir skatinti audinių regeneraciją.
Išlaikant atsargumą: sauga ir etika
Nors DMT yra natūraliai randamas organizme, tai nereiškia, kad jo sisteminė ar atskiros koncentracijos vartojimas yra saugus be papildomų tyrimų. Psichoaktyvios savybės gali apsunkinti pacientų priimtinumą ir stebėjimą akušerijos aplinkoje, ypač ūmaus gydymo metu. Todėl vienas svarbiausių bandymų tikslų bus nustatyti terapinį langą, kuriame uždegiminiai ir BBB apsauginiai efektai pasireiškia esant minimaliai centrinės nervų sistemos disforijai ar psichotropiniams simptomams.
Be to, dėl bioetinių priežasčių verta atskirti gydymą tiems pacientams, kuriems gresia didelė antrinė žala nuo BBB pažeidimo, ir tiems, kuriems šansai atgauti neurologinę funkciją yra mažesni. Klinikinė atranka, biomarkerių naudojimas ir aiškios saugumo sąlygos bus būtinos prieš plačiau diegiant šias priemones gydymo protokoluose.
Išvada
Priešklinikiniai rezultatai iš vengrų laboratorijų rodo, kad DMT gali būti vertingas kraujagyslių–smegenų barjero integralumo ir poinsultinės neuroinflamacijos moduliatorius, veikiantis bent iš dalies per Sigma-1 receptorius. Nors šie pastebėjimai yra perspektyvūs, jie išlieka ankstyvos fazės: reikalingi kontroliuojami klinikiniai tyrimai ir išsamios saugumo analizės, kol DMT arba susiję junginiai galėtų būti rekomenduojami kaip standartinės insulto priežiūros dalis. Tolimesni tyrimai, orientuoti į BBB taikinius ir imuninę modulaciją, gali išplėsti terapinį arsenalą, skirtą gerinti atsigavimą po išeminio smegenų pažeidimo.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą