Arc balso vaidmuo Tau perdavime ir Alzheimerio ligos

Įsivaizduokite mažyčius siuntinius, judančius per smegenis, kertančius mikroskopinius tarpus tarp neuronų ir pristatančius toksišką krovinį. Šis vaizdinys nėra mokslinė fantastika. Tai yra daroma išvada, kurią tyrėjai formuoja po naujo tyrimo, susiejančio neurono baltymą Arc su patologinio Tau pernešimu tarp ląstelių, procesas, kuris gali skatinti Alzheimerio ligos progresavimą.

Pagrindinis Alzheimerio patologijos žaidėjas yra Tau, įprastai naudingas baltymas, stabilizuojantis mikrotubulus neuronų viduje. Sergant Tau netaisyklingai sulankstosi, kaupiasi į susipynimus ir formuoja mažesnes sėklas, kurios korumpuoja sveiką Tau gretimose ląstelėse. Naujas darbas, kuriam vadovauja Jason Shepherd ir kolegos iš University of Utah Health ir paskelbtas žurnale Cell, parodo, kad Arc pakuojasi į ekstraląstelines vezikules ir gali kartu pernešti lipnius Tau sėklinius darinukus.

Neuronas kultūroje, ekspresuojantis žmogaus Tau baltymą. 

Tyrimai atlikti plačiai naudojamame pelės Alzheimerio modelyje. Lygindami gyvūnus, kurie išreiškia Arc, su tais, kuriems Arc genetiniu būdu trūksta, mokslininkai galėjo sekti, kaip Tau juda per smegenų audinį. Arc teigiamose pelėse jie aptiko ekstraląstelines vezikules, kuriose buvo tiek Arc, tiek agregacijai linkęs Tau. Šios vezikulės galėjo patekti į sveikus neuronus ir skatinti naujus Tau susipynimus. Pašalinus Arc, vezikulės beveik visiškai neteko savo Tau krovinio ir gebėjimo sėti patologiją priimančiose ląstelėse.

Kodėl tai svarbu neurodegeneracijai

Tau plitimas koreliuoja su klinikiniu pablogėjimu Alzheimerio ligoje. Kai vis daugiau smegenų sričių įgauna Tau patologiją, blogėja pažiniminiai simptomai. Naujas atradimas pasiūlo konkretų molekulinį kelią, kuriuo Tau sėklos apeina vieną neuroną ir patenka į kitą. Arc, jau žinomas kaip sinaptinės plastikos ir ląstelių tarpusavio komunikacijos reguliatorius, perpakavęs savo įprastą signalinį vaidmenį tampa kanalu patologiniams kroviniams.

Paprastai tariant, Arc gali būti naudingas kurjeris arba nevalingas bendrininkas. Kai Arc pakuoja ir išskiria Tau turinčias vezikules, sergantis neuronas atsikrato toksiško baltymo. Tas atsikratymas gali laikinai sumažinti Tau naštą pažeistoje ląstelėje ir sulėtinti jos žūtį. Tačiau siuntinys keliauja, jį įsiurbia kaimyninė ląstelė ir jis sėja naują agregaciją. Bendras audinyje poveikis yra plintanti patologija.

Arco paradoksas

Paradoksas akivaizdus. Pelėse be Arco sergančiuose neuronuose kaupiasi didesnis intraceliulinis Tau kiekis ir jie žūsta greičiau. Tai rodo, kad visiškai blokuojant Arc gali pagreitėti neuronų netekimas, nes ląstelės praranda išėjimą pertekliui Tau. Tačiau smegenyse, kur Arc išreiškiamas, liga plinta plačiau, nes ekstraląstelinis kelias lieka atviras. Ši dviprasmybė kelia terapinę dilema: sustabdyti kurjerį ir rizikuoti sunaikinti siuntėją, arba leisti komunikacijai ir leisti platesniam plitimui.

"Džiaugiuosi, kad nustatėme naują potencialų būdą stabdyti Alzheimerio ligos progresavimą," sako Jason Shepherd, PhD, neurobiologijos profesorius University of Utah Health ir pagrindinis tyrimo autorius. "Dauguma mūsų darbų atlikta pelėse, ne žmonėse. Turime tam tikrų užuominų, kad tai, kas vyksta pelėse, gali vykti ir žmonėse, bet to dar nepatvirtinome."

Jason Shepherd, PhD, pagrindinis tyrimo autorius. 

Nuo mechanizmo prie terapinių idėjų

Užuot bandę sutrukdyti Tau palikti sergančias ląsteles, tyrėjai siūlo taikyti į vezikulėmis tarpinamą priėmimą į sveikus neuronus. Galima įsivaizduoti tai kaip kurjerio sulaikymą kelyje, užkertant kelią žalingo siuntinio pristatymui, bet vis tiek leidžiant šaltinei atsikratyti toksiško turinio. Toks požiūris galėtų apriboti plitimą, nepadidinant neuronų mirtingumo dėl intraceliulinio Tau pertekliaus.

Įrodymai, kad tokios pačios Arc-Tau vezikulės egzistuoja ir žmogaus audinyje, stiprina klinikinę reikšmę, nors autoriai įspėja, kad patikimiausi duomenys vis dar gauti iš pelės modelių. Vertimo į kliniką darbai turės patvirtinti, ar žmogaus neuronai naudoja identiškus vezikulinius kelius ir ar priėmimo blokavimas yra saugus ir veiksmingas sudėtingose žmogaus smegenyse.

Mitali Tyagi, PhD, postdoktorantė Washington University in St. Louis ir pirmoji straipsnio autorė, apibūdino Tau agregatus kaip "klijų monstrus", kurie subyra į mažesnes sėklas, galinčias korumpuoti sveiką Tau. "Kai pašalinome Arc, pastebėjome, kad Tau perdavimas smarkiai, smarkiai sumažėjo," sako Tyagi. "Jis beveik dingo."

Mitali Tyagi, PhD, pirmoji straipsnio autorė.

• Ekstraląstelės vezikulės: membrana apgaubti siuntiniai, kuriais ląstelės keičiasi molekulėmis.
• Tau sėklos: maži netaisyklingai sulankstyti Tau dariniai, galintys išprovokuoti sveiko Tau agregaciją.
• Arc: aktyvumu reguliuojamas citoskeleto susijęs baltymas, dalyvaujantis sinaptinėje komunikacijoje.

Iš šių atradimų kilusi terapinė idėja yra sukurti molekules, antikūnus, mažus baltymus ar receptorių blokus, kurie selektyviai neleistų Tau turinčioms vezikulėms prisijungti prie sveikų neuronų arba patekti į juos. Toks požiūris skirtųsi nuo terapijų, kurios siekia išvalyti jau susiformavusius pynimus; užuot taisę pažeidimus, jis siektų sustabdyti tolesnį perdavimą ir sulėtinti pažinimo silpnėjimą.

Ekspertų įžvalga

"Šis tyrimas suteikia mums konkretų molekulinį pagrindą problemai, kurią žinome jau daugelį metų, tai, kaip patologiniai baltymai keliauja per nervinius tinklus," sako dr. Elena Martínez, neurobiologijos tyrėja Europos atminties tyrimų centre. "Taikyti į vezikulės priėmimą yra patrauklu, nes fokusuoja dėmesį į priimančią ląstelę, kur galima apsaugoti visą tinklą, o ne bandyti taisyti dešimtis mirštančių neuronų. Iššūkis bus blokuoti patologinį priėmimą taip, kad nebūtų sutrikdytas įprastas vezikulėmis pagrįstas signalizavimas."

Lieka keli iššūkiai. Pirmiausia reikia identifikuoti receptorius arba įėjimo kelius, kurie medijuoja Tau turinčių vezikulių priėmimą. Antra, būtina įvertinti ilgalaikes pasekmes, kai trukdoma ekstraląsteliniam vezikulų signalizavimui; šios vezikulės perneša daug fiziologiškai svarbių krovinių. Trečia, perkelti pelės modelių išvadas į žmogaus terapijas reikalauja patvirtinimo, kad žmonėse veikia tas pats Arc priklausomas pakavimas ir jis reikšmingai prisideda prie ligos progresavimo.

Nepaisant šių klausimų, šis tyrimų kelias atveria realius vaistų kūrimo maršrutus. Jei pavyktų sukurti terapijas, atpažįstančias molekulinius ženklus, būdingus Tau užpildytoms vezikulėms, jos galėtų selektyviai neutralizuoti žalingą perdavimą, nesutrikdydamos įprastos tarpląstelinės komunikacijos.

Išvados

Atradimas, kad Arc gali pakuoti ir pernešti toksišką Tau, suteikia tikslesnį supratimą, kaip Alzheimerio liga plinta per smegenis. Tai peržiūri problemą nuo izoliuotos intraceliulinės sankaupos prie audinio lygmens perdavimo proceso. Ši perspektyvos kaita svarbi, nes nukreipia galimas intervencijas į plitimo stabdymą vietoje vien tik jau padarytos žalos atstatymo. Toliau žengiant, prioritetas bus šias mechanistines įžvalgas paversti strategijomis, kurios lėtintų pažinimo sutrikimų progresavimą nekenkiant neuronų atsparumui.